焦虑和抑郁的肠道菌群——系统综述

2020
12/14

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光影 / 生物医学科研之家
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探讨肠道菌群与焦虑抑郁之间的关系

背景

焦虑和抑郁障碍是普遍存在且令人虚弱的精神疾病,每年共计影响全球近10%的人口。世界卫生组织 (2019年)估计,全球每年因焦虑和抑郁障碍造成的生产力损失达1万亿美元,而且还呈上升趋势。尽管过去几十年来,接受心理治疗和精神药物治疗的人数有所增加,但焦虑和抑郁障碍的患病率和负担保持不变。此外,对现有治疗的反应存在显著性差异,这些治疗在不到一半的确诊患者中总体有效。因此,迫切需要对焦虑和抑郁障碍的潜在病理生理学获得新的见解,以开发更有效的治疗靶点。内化障碍之间的高共病性已被引用作为可能的共同生理过程、风险因素和疾病轨迹的证据。其中一个有前景的研究领域是微生物群-脑-肠轴,这可能阐明了共同的病理生理学。

简介

2020年11月29日,来自爱尔兰科克大学学院的Caitlin S. M. Cowan及其课题组在Clin Psychol Rev (IF: 10.255)发表了一篇The gut microbiota in anxiety and depression – A systematic review的系统综述[1]。本系统综述更新了大量关于描述抑郁症肠道微生物群特征的文献,并首次提供了关于焦虑症的系统综述。本文旨在整合证据,以检查这些高度共病的疾病是否具有潜在的共性微生物特征,并批判性地排除方法学不同和混杂因素的影响。对焦虑和抑郁障碍的病理生理学有更细致的了解,未来可能对这些常见且使人虚弱的精神疾病的诊断和治疗方案提供依据。

主要方法

2020年3月,按照PRISMA指南进行了系统检索。检索了MEDLINE (Ovid)、Embase、PsycINFO和PubMed数据库,以捕获人类研究1)评估了焦虑或抑郁障碍中的肠道微生物群组成,或2)调查了肠道微生物群与焦虑/抑郁症状测量值在健康对照组或相关疾病 (即焦虑和抑郁障碍)之间的关联。

通过文献综述,采用了各种测序工作流程来评估肠道微生物群组成。大多数研究 (n=20)采用了扩增子16S rRNA基因测序,其中一项研究还包括猎枪宏基因组学,两项研究使用qPCR验证了16S rRNA基因测序结果。另外两项研究采用猎枪宏基因组学对所有微生物基因进行全面采样。其余四种技术中,一项研究使用RT-qPCR定量双歧杆菌和乳杆菌计数以及双歧杆菌的寡核苷酸探针,另一项研究用于定量乳杆菌属。一项研究进行了单核苷酸多态性基因分型和微生物群相关基因集富集分析,一项研究进行了宏蛋白基因组学比较分析。

除了组间比较 (n=17)外,大多数研究还包括自我报告症状量表,尽管只有6项研究包括明确评估微生物类群丰度与内化症状之间持续水平的关联的病例对照研究。5项研究将自我报告量表作为焦虑或抑郁的唯一衡量标准。少数病例对照研究也仅集中在诊断水平 (n=4)。采用11种不同的自我报告量表对焦虑和抑郁症状进行量化,其中汉密尔顿抑郁量表 (n=10)和贝克抑郁量表 (n=6)的17项和21项版本最常见。

主要结果

纳入研究的特征

剔除重复项后,综合筛选产生了1216项研究 (图1)。共有26项研究符合纳入标准,包括17项比较对照与抑郁障碍受试者肠道微生物群的临床病例对照研究,2项比较广泛性焦虑症 (GAD)个体与对照的研究,以及1项比较抑郁、焦虑或焦虑/抑郁障碍共病受试者与对照的研究。其余六项研究评估了普通人群 (n=1)、无对照组的重度抑郁障碍 (MDD)患者 (n=1)、来自两个较低社会经济群体的母亲 (n=1)和健康社区样本 (n=3)中焦虑或抑郁症状与肠道微生物群之间的相关性。图1描述了筛选过程,表1提供了所包含研究的总结。

图1.描述将研究纳入定性合成的筛选过程的PRISMA流程图

现有文献中使用的微生物指标的定义

在大多数研究中,肠道微生物群的表征涉及多方面的方法,通常包括对α和β多样性的测量。α多样性提供微生物群落的汇总统计,其中较高的α多样性表明物种的数量更多 (即“丰富性”),具有更均匀的表达性 (即“均匀性”),和/或根据物种的祖先相异度指示更大的生物多样性 (即“系统发育多样性”,图2)。α多样性指数的计算 (例如, Shannon、Simpson和Faith的系统发育多样性)对这些因素的考虑和权重各不相同,但总体而言,α多样性通常被用作群落稳定性和功能的代表。

图2. A. α多样性的概念表示,用于衡量样本内的复杂性。不同的度量指标对α多样性的各个组成部分给予了不同的强调:丰富性 (即不同群落成员的数量)、均匀性 (即这些成员的平等代表性)和系统发育多样性 (即群落成员的关联性)。B. 为评估α多样性与临床症状之间的关系,可进行生物信息学分析,对组间差异或与症状评分的相关性进行统计学检验

虽然α多样性是为每个受试者分别估计的,但β多样性是一种检查群落相对于其他分析样本的相似性的个体间度量 (图3)。采用数据降维技术在较少数量的轴上可视化数据 (例如,使用主坐标分析[PCoA]),从而使靠得更近的样本的微生物组成更相似。这可用于检查同一组 (如患有抑郁症)中的受试者是否通过其微生物群在多维空间中聚集在一起,但与另一组 (如对照组)分开。与α多样性一样,β多样性的不同度量强调不同的因素 (如均匀性、系统发育)。机器学习/聚类方法还可用于分析是否可基于微生物群落对组进行区分 (例如,分层聚类、随机森林模型)。

图3. A. β多样性的概念表示: 用于测量微生物群的组间差异。B. 选定的生物信息学分析: 使用主坐标分析 [PCoA]和其他多维定标技术基于β多样性测度可视化组差异,而机器学习方法测试是否可能基于β多样性 (即微生物群特征)将受试者进行分组 (如临床组与对照组)。

焦虑和抑郁中的肠道微生物群

本综述确定了13项研究,这些研究将受试者的肠道微生物群组成与重度抑郁症 (MDD)相对于对照组进行了比较,或分析了与重度抑郁症相关的微生物基因。其中,Mason等人 (2020年)包括了与重度抑郁症、共病重度抑郁症和未另外说明的广泛性焦虑症 (GAD)/焦虑症 (NOS)、单纯性广泛性焦虑性/焦虑症 (NOS)以及对照组受试者比较,因此将在几个章节中进行讨论。另有六项研究检查了患有抑郁障碍受试者的微生物群,但没有说明抑郁症的类型。

三项研究比较了广泛性焦虑症受试者的肠道微生物群与对照组进行了比较。除了进行全组比较之外,Jiang等人 (2018年)还通过将患有广泛性焦虑症受试者分层为目前正在服用精神药物的受试者和从未服用过药物的受试者来进行分组分析。

四项研究采用自我报告症状问卷作为精神病理学的唯一衡量标准,检查了微生物群组成与焦虑和抑郁之间的关联,一项研究评估了微生物与抑郁症状之间的关联。

α多样性

在三项对广泛性焦虑症受试者的肠道微生物群与对照组进行比较的研究中,均检测了包含丰富性和均匀性的α多样性指数  (图4)。所有三项研究中均报告了香农指数。在三项研究中,患有焦虑症 (广泛性焦虑症或焦虑NOS)的受试者与对照组之间的α多样性没有差异。

图4. 按照指标类型的α多样性分析结果摘要 (丰富性:观察到的OTUs/ASVs;丰富性和均匀性:香农指数;系统发育多样性:费斯氏病(PD),在A. 抑郁障碍或 B. 焦虑障碍受试者的组间比较中,相对于各自的对照组。发现不一致的结果,少数研究报告显著性较高的α多样性,更多的研究报告显著性较低的α多样性,但大多数研究报告无显著性差异或未报告特定指标的分析/结果。

在两项比较广泛性焦虑症受试者与对照组的研究中,对群落丰富性进行了检查。在两项研究中,与对照组相比,GAD受试者的丰富性较低。在任何GAD研究中均未分析系统发育多样性。

有三项研究调查了抑郁症状之间的横断面关联,但均未报告考虑丰富性和均匀性的α多样性指数。有四项研究中,没有观察到丰富性/均匀性指数与抑郁症状之间存在显著性关联。尚未有研究调查群落丰富性和抑郁症状间的关联。一项研究调查了系统发育多样性,但没有发现与抑郁症状间存在关联。

在纳入焦虑症状测量的五项研究中,有四项研究调查了α多样性指数 (包括丰富性和均匀性)的相关性。所有四项研究均报告香农指数与焦虑症状之间没有存在关联。只有一项研究调查了系统发育多样性,没有观察到关联性。尚未有研究检查了丰富性。

β多样性

使用PCoA分析的β多样性表明,在两项研究中,广泛性焦虑症受试者的总体微生物组成与对照组有所不同。一项研究发现,患有焦虑症、重度抑郁症、共病焦虑症/重度抑郁症的受试者或对照组之间的β多样性无差异。

在一项研究中,焦虑和抑郁症状与β多样性距离相关,但在另一项研究中,与β多样性相关的是失眠评分,而不是焦虑/抑郁症状。两项研究发现β多样性和症状之间没有关联。

炎症在肠-脑轴中的作用

据报告,临床焦虑和抑郁中具有较高相对丰度的许多类群与胃肠道炎症相关。鉴于特定菌株通常被视为抗炎并用作益生菌这一前提,我们的研究还观察到抑郁障碍患者中双歧杆菌科/双歧杆菌属比例较高,这一点尤其值得关注。最近的一项研究报告,与用双歧杆菌耗竭的微生物群定居的小鼠相比,用富含人双歧杆菌的微生物群单定居的小鼠具有更高的促炎性Th17肠细胞。同样,双歧杆菌丰度较高与炎症性肠病相关,表明特定菌株可能具有炎症潜能。

炎症被广泛认为是抑郁症和焦虑症发病机制的一个因素。这些假设源于对患有焦虑症或抑郁症的其他医学健康个体中观察到急性期蛋白和促炎细胞因子水平较高。一直以来,肠道微生物群的变化以及由此产生的促炎通讯级联效应 (图6)是精神健康疾病中观察到的免疫调节障碍的一个可能原因。外周炎症可能与脑功能有关,通过信号传导穿过血脑屏障 (BBB)和免疫细胞渗透入脑。炎性信号还激活迷走神经传入,迷走神经传入将信息从肠神经系统传递至大脑,诱导局部中枢神经系统去甲肾上腺素和乙酰胆碱的增加,从而抑制炎症。此外,脂多糖和细菌代谢产物的浸润可能激活先天性耐药受体,从而导致中枢神经系统炎症。假设对该系统的长期诱导会削弱HPA轴激素的下调,导致焦虑和抑郁状态下持续性的皮质醇循环水平升高。

图6. 炎症性胃肠状态与较高水平的促炎细菌物种以及相对较低丰度的短链脂肪酸 (SCFA)产生物种有关,这些物种通常有助于维持肠屏障的完整性。由此造成肠道屏障的受损使得细菌移位和更高水平免疫介质。传递到大脑的外周炎症与下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA)轴调节的中断有关,导致应激激素 (包括皮质醇)的循环水平升高。CRH=促肾上腺皮质激素释放激素;ACTH=促肾上腺皮质激素。

结论与展望

综述总结了焦虑/抑郁患者的肠道微生物群特征的研究概况。焦虑/抑郁障碍的特征是促炎细菌物种较多。焦虑/抑郁的短链脂肪酸生成的促炎细菌物种的丰度相对较低。α和β的多样性发现不一致。未来的研究应该评估肠道微生物群在饮食、精神药物和检查物种的功能。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272735820301318?via%3Dihub#f0030

参考文献

  1. Simpson Carra A,Diaz-Arteche Carmela,Eliby Djamila et al. The gut microbiota in anxiety and depression - A systematic review.[J] .Clin Psychol Rev, 2020, 83: 101943.

  2. 本文来自生物医学科研之家,作者光影。



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关键词:
肠道菌群,焦虑,抑郁

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