新英格兰: CRISPR–Cas9基因编辑有望治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血

2020
12/11

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探酶 / E探索医学
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经过70多年后的今天,先进的基因编辑技术可以提供分子治疗。

全世界每年有60,000人被诊断出患有严重的β地中海贫血,而有300,000人被诊断出患有镰状细胞病。

1949年,Linus Carl Pauling(莱纳斯·卡尔·鲍林)发现镰状细胞性贫血是一种“分子疾病”,是由于血红蛋白的变异,说明人的遗传性疾病是由于突变基因表达所产生的异常蛋白质,首次提出了分子疾病的概念。这为在分子水平上检查遗传性突变奠定了基础,也让他成为分子生物学的鼻祖。

PS: Linus Carl Pauling(莱纳斯·卡尔·鲍林)出生于1901年,1925年获博士学位,1931年成为加州理工学院最年轻的教授,1933年入选美国科学院,是历史上最年轻的院士。他极富个性和创新精神,不断开拓边缘学科,在化学的许多领域卓有建树,是20世纪最伟大的化学家。

镰状细胞性贫血(SCA)在美国是最常见的遗传性血液疾病,大约有72000个美国人受到影响或在非洲后裔美国人中的概率为1/500。SCA是以发生疼痛、慢性溶血性贫血、和严重感染为特征的疾病。通常开始于儿童期。到现在还没有治愈的方法,流质、止痛药、抗体、和输血等结合常用于临床治疗。

来自Nature 12月8日的消息,经过70多年后的今天,先进的基因编辑技术可以提供分子治疗。研究人员报告使用另一种基因编辑方法成功治疗了镰状细胞性贫血和β-地中海贫血。

在《新英格兰医学杂志》( New England Journal of Medicine)上,针对镰状细胞性贫血的根本原因,研究小组们报告了两种有希望的开创性基因疗法试验的结果。两者的目的都是为了促进另一种形式的血红蛋白(称为胎儿血红蛋白)的产生。一项研究使用CRISPR–Cas9基因组编辑进行了这项研究,它为这项技术的概念提供了一个重要的证明:首次发表了使用基因编辑系统治疗遗传性疾病的说明。

另一种方法通过编码RNA,来改变胎儿血红蛋白基因的表达。这两种疗法都使参与者从镰状细胞性疾病带来的“疼痛危机”中解脱出来。

两项临床试验仅招募了少数参与者,现在说效果会持续多久,还尚早。RNA研究的第一个参与者在两年半前接受了治疗。CRISPR-Cas9方法还被用于治疗患有严重的相关遗传性疾病称为β地中海贫血的患者,而这些参与者并不需要通常需要控制该疾病的输血。

巴黎内克尔儿童医院的基因疗法研究员Marina Cavazzana表示,这是非常有希望的。我们需要新技术,市场上需要不止一种产品来面对镰状细胞的巨大问题。

镰刀状贫血(SCD)与β-地贫致病机理类似,都是由单个基因(β亚基突变)突变引起的两种最常见的遗传疾病。这两种情况都会影响血红蛋白的的组成部分--β-珠蛋白的产生。患有严重β-地中海贫血的人患有贫血;在镰状细胞性贫血中,血细胞变形,结块,并会阻塞血管,有时使组织缺氧并引起疼痛。

两种疾病都可以通过骨髓移植治愈,尽管大多数患有这种疾病的人无法找到合适的捐赠者。但是近年来,各种各样的实验性基因治疗方法突然出现。去年,欧盟批准了一种名为Zynteglo的基因疗法来治疗β地中海贫血。该方法使用一种病毒将功能正常的β-珠蛋白基因的拷贝传输到造血干细胞中。马萨诸塞州剑桥市的一家生物技术公司蓝鸟生物(Bluebird Bio)也在对镰状细胞病患者进行类似的临床试验。

基因编辑疗法有望成为新的治疗选择

CRIPSR和RNA方法采取了不同的策略。他们试图促进一种血红蛋白的表达,这种血红蛋白通常在胎儿体内产生,然后在出生后不久就会消失。研究人员假设,将胎儿血红蛋白重新打开可以弥补镰状细胞贫血和β地中海贫血患者产生的缺陷β-珠蛋白。

这两项研究都表明情况确实如此。其中一个研究小组,包括来自马萨诸塞州波士顿市的Vertex制药公司和马萨诸塞州剑桥市的CRISPR Therapeutics公司的研究人员,使用CRISPR–Cas9改变了一个名为BCL11A的基因区域,该基因区域需要阻止胎儿血红蛋白的产生。通过这个基因失活,该研究小组希望能够重新恢复成人血红细胞中胎儿血红蛋白的产生。

由波士顿儿童医院血液学家David Williams和蓝鸟生物公司(Bluebird Bio)的研究人员领导的另一组研究人员使用了一小段RNA来关闭红细胞中BCL11A基因的表达。

Vertex公司的首席科学官David Altshuler说,CRISPR-Cas9基因编辑治疗法相关的论文报告了来自两名参与者的数据,一名患有β地中海贫血,另一名患有镰状细胞病,但该试验目前总共治疗了10人。

与此同时,Williams的论文报告了来自6名镰状细胞病患者的数据,他的试验后来又治疗了3名患者。

到目前为止,β地中海贫血的参与者无需输血,镰状细胞疾病的参与者自治疗以来尚未报告疼痛发作。这些疗法的副作用——包括感染和腹痛——都是暂时性的,并且与为手术准备骨髓所需的治疗有关。

目前基因编辑疗法的受限性

在这两种情况下,都会从骨髓中取出血液干细胞,然后经过改良再重新注入患者体内。但在这些细胞被重新引入之前,参与者要接受药物治疗,以消融剩余的血干细胞。这种治疗既困难又有风险,而且在骨髓恢复之前会使患者处于感染的危险之中,并可能会损害生育能力。研究人员现在正在寻找一种更温和的方法来为这种注入骨髓做准备。

伦敦国王学院医院的血液学专家David Rees说,在这些疗法变得更加安全之前,这些方法可能只局限于患有严重疾病、对使用其他药物治疗没有反应的患者。从科学上讲,这些研究是相当令人兴奋的。但从长远来看,这很难成为主流治疗方法。

来源:Nature

本文转载自公众号E探索医学,作者探酶

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关键词:
基因编辑,分子治疗,镰状细胞性贫血

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