【Cell子刊】成功开发人体肝脏类器官！合成生物学+机器学习为肝脏移植带来新希望！

导言：1970年，科学家发现了组织相容性（即对异体生理组织起同样的作用）的类别之后，器官移植手术越来越多，使得成千上万的终末期患者重获新生。然而，虽然器官移植技术越来越成熟，但是仍然面临着一个严峻的问题——供体太少，受体通常需要等1.5年至3年才能如愿，部分患者在等待中绝望死亡。

原国家卫计委等部门统计数据显示，我国每年大约有150万器官衰竭患者，其中有30万患者适合器官移植方式治疗，但仅有1万多人能得到器官移植救治。因此，供体器官与受体需求的极度不平衡已经成为阻碍治疗的一大难题。

近日，匹兹堡大学医学院的研究人员结合了合成生物学技术以及机器学习算法，创造出具有血液和胆汁处理系统的人体肝脏类器官。当移植到肝脏衰竭的小鼠体内时，实验室培育的替代肝脏延长了寿命。

该研究由匹兹堡大学医学院病理学系的Mo Ebrahimkhani教授领导，并于12月7日发表在《Cell Systems》，题为“Gene Regulatory Network Analysis and Engineering Directs Development and Vascularization of Multilineage Human Liver Organoids”。

研究表明，该方法在保证精确度与控制力的情况下，可以触发并加速实验室培养器官的成熟。

该研究的通讯作者Mo Ebrahimkhani教授说：“怀孕要经历至少9个月，新器官的成熟需要相当长的时间，甚至到出生后几个月才能成熟，但如果一个人需要肝脏移植，那么可能等不了那么久。我们的研究发现，可以在17天内获得具有四种主要细胞类型和血管系统的人类肝脏组织，只需3个月就能使组织成熟到妊娠晚期。”

Ebrahimkhani表示，其他研究小组曾试图用生长因子诱导类器官在培养皿中成熟，但成本高昂，前后不一致，而且容易出现人为错误。通常，会出现不想要的组织或细胞类型，例如肠或脑细胞生长在应为实体肝脏的中间。

使用基因工程可以排除干扰，但是编配也更加复杂。因此，Ebrahimkhani与约翰·霍普金斯大学的Patrick Cahan博士合作，使用一种机器学习系统，可以逆向工程化人类肝脏成熟所需的基因。

图解摘要

然后，Ebrahimkhani与合作者Samira Kiani博士一起应用了基因工程技术，包括CRISPR技术，将一大块原本来自人类干细胞的未成熟肝组织转化为研究小组所称的“设计性肝器官”。

类器官越成熟，毛细血管和未发育的胆管细胞就越能在薄薄的组织中蜿蜒前行，并且这个微小器官的功能就越接近它的全尺寸自然人体模型。而且尽管不是完美的匹配，但能量储存、脂肪积累、化学转运、酶活性和蛋白质生成都与成人肝功能更为接近。

Ebrahimkhani认为设计类器官有三个主要用途：药物发现、疾病建模和器官移植。由于干细胞可以从患者自身获取，可以对实验室培养的器官进行个性化设计，因此不会存在免疫排斥的威胁。

当将Ebrahimkhani设计的肝脏类器官移植到肝脏受损的小鼠体内后，它们便成功地融入了动物体内并继续发挥作用，在动物血液中生产出人类蛋白质，从而延长了动物的寿命。

Ebrahimkhani说：“这项研究是一个原则性证明，证明这是可能的。这项技术可能会更进一步发展。我们参考的是自然的人体肝脏，但你也可以自己进行设计。例如，你可以做一个基因开关来保护组织免受病毒的侵害，瞄准病毒的DNA并摧毁它，这会使这种方法与众不同。”

总的来说，该研究提供了一个实验框架，可通过系统地探测促进组织发育的分子途径和转录网络来指导体外器官发生。希望该技术能够不断优化并成功应用于临床，惠及广大患者。

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-synthetic-biology-machine-creation-lab-grown.html

【2】https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(20)30420-8#%20

【3】https://mp.weixin.qq.com/s/IyDVFuz7YCvAuHeXcbu6yw

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