“最全”胰腺癌免疫图谱出炉，这会是对付“癌症之王”的最终武器吗？

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma ， PDAC），是预后最差的恶性肿瘤之一， 5年生存率仅为9%；同时，它的发病率正逐年上升，预计将成为我国第二大癌症死亡原因。因此，PDAC也被称为“癌中之王”[1]。

长期以来，人们认为基因突变可以帮助细胞跨越某些在组织发育过程中的限制，驱动并促进肿瘤某些特定阶段的发展。然而，肿瘤的发生是多方因素共同作用的结果，仅仅是基因突变本身，尚不能完全阐释肿瘤发生发展的机制。因此，肿瘤微环境（tumor microenvironment ，TME）这一概念由此而生[2]。TME指肿瘤发生发展过程中所处的局部生物环境，包括肿瘤细胞及其周围的基质细胞，既可以引起基因突变为肿瘤细胞提供条件，又可以协助肿瘤细胞进行信号转导以及侵袭和转移，因此，TME也为肿瘤发生发展提供“温床”。TME这一概念的提出及相关研究的发展，也启示科学家从不同的角度定义PDAC，进而从根源上实现PDAC的个体化治疗。

图1： TME是肿瘤发生发展的“温床”，PDAC的TME通过多种信号通路影响癌症转移的每个过程。（1）胰腺癌微环境可以通过细胞因子刺激血管生成，有利于癌细胞的存活和增殖；（2）胰腺癌微环境中的分子可诱导淋巴管生成，为淋巴转移建立途径；（3）胰腺癌微环境可促进上皮-间质转化，使癌细胞进入淋巴管；（4）胰腺癌微环境在侵袭和迁移中起重要作用，以促进转移；（5）来自胰腺癌微环境的细胞因子和外泌体可诱导肝和肺中转移前的生态位形成[3]

PDAC的抑制性TME

独特的TME是PDAC恶性程度远远高于其他肿瘤的重要原因之一，也是导致PDAC患者对放化疗和免疫治疗不敏感以及预后差的主要原因之一[4]。

PDAC的TME中存在大量致密的基质成分（ECM），人们曾经认为ECM 在人体结构相对稳定，具有维持组织完整性的功能。然而，越来越多的科学家发现ECM具有促使癌细胞生长和转移的重要功能中。在PDAC中，ECM一方面为癌细胞的生长提供了有利条件，另一方面ECM中致密的纤维组织压迫PDAC组织内的血管，使抗肿瘤药物无法进入癌组织发挥作用，同时致密的纤维组织阻止了CD8+T细胞、NK细胞等免疫效应细胞在肿瘤组织内的浸润，使肿瘤组织逃避免疫系统的监视。

除此之外，PDAC的TME中还存在各种可溶性免疫抑制分子(例如TGF-β、IL-10、IL-23、IDO和VEGF-A等)和免疫抑制细胞(Tregs、MDSCs和TAMs等)导致免疫效应细胞处于失衡状态，形成PDAC独特的免疫抑制环境。

图2： PDAC的TME组成网络[3]

因此，从PDAC的TME特点出发，设计新的免疫治疗策略来消除PDAC免疫抑制环境，对于治疗PDAC具有重要意义。然而，由于个体差异性以及PDAC本身的复杂程度，医学界对PDAC的TME组成还存在许多的未知数，更明确的诠释PDAC的TME，不仅对治疗PDAC存在重要意义，甚至对肝癌、胃癌等消化道恶性肿瘤都有具有非常重大的意义。

Nature Cancer杂志发布迄今为止最详细的胰腺癌免疫图谱

众所周知，PDAC“超强”的TME是它称为“癌王”的重要原因，我们只有更大化的探索PDAC的TME组成，才有可能攻克PDAC，使其摘下“癌王”头衔。2020年10月26日，来自密歇根大学罗格尔癌症中心的学者，使用单细胞RNA测序技术、质谱流式细胞技术和多重免疫组化技术，绘制出了迄今为止最强大、最详尽的PDAC免疫图谱。这项工作使人们对免疫反应在不同患者之间以及肿瘤与肿瘤之间的差异度有了新的见解[5]。

图3： Multimodal mapping of the tumor and peripheral blood immune landscape in human pancreatic cancer

该研究最重大的发现在于——研究人员在一组胰腺癌患者的血液中发现了新型潜在的生物标志物TIGIT（携带Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）的免疫受体。

既往谈起免疫疗法时，我们主要的焦点是如何靶向肿瘤细胞表面的PD-1和CTLA-4分子，而针对这两个分子的抗体也已被多个国家批准用于多种恶性肿瘤的一线治疗。本研究结果表明，PDAC患者体内抑制宿主机体免疫系统并导致免疫疗法失效的或许远不止上述两个抑制性分子，TIGIT的表达或与PDAC肿瘤的活性密切相关。

此外，研究人员还分析了大量来自晚期胰腺癌患者的样本，仅有大约四分之一患者会成为手术治疗候选人，所以在很多研究中那些早期疾病患者体内的免疫检查点PD-1、PD- L1表达比例较高，这或许是因为其依赖于手术时所采集的样本。在患癌早期，研究人员会通过穿刺活检来收集患者的组织样本，这样临床医生就能够进行明确的诊断。

此外，研究人员还收集了患者的血液样本，进而分析血液中循环免疫细胞的改变情况。从血液样本的研究中发现，CD8+T细胞处于进行性功能障碍的状态，而CD8+T细胞正是机体抗肿瘤的“主力军”，目前多数免疫治疗的原理都在于激活宿主体内自身的CD8+T细胞。另一方面，PDAC患者TME中的Treg细胞也处于增生活跃的状态，遗憾的是Treg细胞是一类功能强大的抑制性细胞，它的存在是免疫治疗无效的重要原因。

图4： scRNA-seq显示PDAC组织中免疫检查点的异质表达

PDAC免疫治疗最新进展——通过激活CD8+T细胞，逆转TME的抑制状态

临床上对PDAC的治疗缺乏有效应对策略，常规的手术、放化疗，甚至所向披靡的PD-1抑制剂，也拿PDAC这块“硬骨头”毫无办法。

2020年5月25日，一项发表于Nature Medicine的研究似乎打开了“征服”PDAC的大门，研究人员发现，正是因为胰腺癌中CD8+T细胞数量太少且多处于活化无能的状态，而使得它对免疫治疗效果不敏感，而如果能够激活肿瘤内部T细胞数量，就能激发免疫反应，达到治疗效果[6]。