世界艾滋病日｜HIV如此善变，疫苗何时才能追上它的脚步？

艾滋病，又称为获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染机体引起的疾病，由于该病毒攻击人体免疫系统，引起免疫功能丧失，因此感染此病毒的人群极易受到外界病原体入侵，并可引发肿瘤等严重疾病，最终导致死亡。

根据世界卫生组织的数据，到目前为止，艾滋病已经造成近3300万人死亡，到2019年底，全球估计有3800万例HIV感染者，每年新增HIV感染者170万例，每年因艾滋病死亡人数高达69万例。

要预防病毒感染，最有效的手段莫过于疫苗，但是自1984年美国确认第一例HIV感染者之后已经过去了将近40年，人类仍然没有开发出有效的艾滋病疫苗，相比于在1年左右就开发上市的新冠疫苗而言，这个时间实在是太过漫长了，为什么我们还没有HIV疫苗问世？

HIV疫苗开发屡屡受挫

事实上，从人类明确知晓HIV的存在以来，针对HIV的疫苗开发从未停止，但是这条路上可谓是困难重重。

从1987年到2013年，所有的HIV疫苗研究除了一项之外均宣告失败，但是也正是这一项研究让我们看到了HIV疫苗开发的一线曙光。这项名为“RV144”的研究在泰国进行，总共纳入16000名参与者，耗时6年。该试验首先使用三个表达HIV基因，分别是env、gag和pro的病毒载体疫苗，进行初次免疫，以刺激细胞介导的免疫力（T细胞免疫应答），再使用HIV的糖蛋白gp120作为加强免疫疫苗，旨在刺激抗体产生（B细胞免疫应答）。两种疫苗联合使用在预防HIV感染方面具有中等效力，42个月时估计疫苗的有效性为31%。虽然31%并不足以保证疫苗的大规模使用，但这是HIV疫苗首次显示出针对病毒的保护作用，这证明，生产一种有效的HIV疫苗是有可能的。

图1 HIV病毒结构

之后，HVTN 702 HIV疫苗项目被寄予厚望，此项目开始于2016年11月，临床试验在南非开展，疫苗由RV144改进而来，并且为了适应南非HIV的流行而做了相应调整。试验总共招募了约5400名18~35岁感染风险高的健康成年人参与试验，但遗憾的是，从实验结果来看，这次的疫苗并未显示出任何保护效应——试验又失败了。

HIV疫苗难产的原因大致可以分为以下三点：

第一，人类缺乏对HIV的天然免疫力，与麻疹和水痘等疾病不同，至今没有发现人类可以从HIV的感染中自然恢复。如果有人被麻疹感染并幸存下来，那么对这种感染的免疫反应通常将足以预防再次感染。天然来源的免疫力可以为疫苗应该提供什么样的保护效果提供参考价值。如果没有自然免疫的模型，研究人员就无法确定对HIV有效的免疫反应，因此开发HIV疫苗要困难得多。

第二，没有可靠的非人类动物模型可以用于测试HIV感染和免疫系统反应，而动物模型是了解大多数疾病以及疫苗研究中感染和免疫系统反应的基本途径的重要工具。

第三，也是最重要的一点，HIV太“多变”，很难生产出一种疫苗能够对付如此多亚型的HIV，也并不能产生交叉保护作用。

HIV多变性成疫苗开发主要障碍

HIV大范围流行的一大原因是其庞大的遗传多样性，自从被发现以来，艾滋病毒一直处在不停的重组变异中。HIV起源于猿猴免疫缺陷病毒，并在20世纪初由黑猩猩传播给人类。如今，HIV主要可以分为两种类型，HIV-1型和HIV-2型，两者的基因组差异超过55%，作为最先发现的亚型，HIV-1是目前世界范围内传播最为广泛的类型，而HIV-2引起的感染相对较少。再向下，HIV-1型又以M组占多数，M组也是最早HIV病毒的类型，在20世纪中叶，M组HIV病毒已经在非洲衍变为多种不同的亚型，分别用字母A、B、C、D、F、G、H、J、K和L来表示。

HIV是一种逆转录病毒，其逆转录过程就是在病毒逆转录酶的作用下，以病毒RNA为模板合成前病毒DNA的过程，必须经过这个过程，病毒才能产生子代，参与真核生物类似过程的酶被称为DNA聚合酶。在病毒复制产生子代的过程中，其遗传物质非常容易发生改变，这与它容易出错的逆转录酶不无关系。真核细胞DNA聚合酶的错误率在10的-10次方～10的-9次方之间， HIV-1逆转录酶每个位点平均错误率高达到10的-4次方～10的-3次方，这导致了HIV高频率的突变和重组。因此，有科学家估计，HIV的进化速度大约是人类基因进化速度的100万倍。

近日，发表在《柳叶刀》子刊Lancet HIV的一篇文章Global and regional epidemiology of HIV-1 recombinants in 1990–2015： a systematic review and global survey（1990-2015全球和区域HIV-1 重组体流行病学：一项系统的综述和全球调查）详细分析了1990-2015年间HIV-1重组的情况。重组是指个体被两种或两种以上不同的毒株感染后，病毒的基因组重新组合形成携带新的遗传基因的病毒的过程。

图2 DOI：https：//doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30252-6

研究人员收集了15年间来自116个国家的383-519个样本的HIV-1分子流行病学数据，发现无论是纵观全球还是大多数地区来看，重组体的比例都随着时间的推移而增加。2010年-2015年间，重组体的感染达到了全球HIV-1感染的22.8%，而且呈现多样化和随时间推移而演变的趋势。流行的数量、类型和比例存在很大的区域差异。