乳腺癌内分泌耐药成难题？新型抗体-药物结合物实力可期

随着内分泌治疗的进展和靶向制剂（如CDK4/6、mTOR和PI3K抑制剂）的引入，激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性的乳腺癌（mBC）患者结局有显著改善。

虽然对这些药物的初始反应普遍良好，一些患者获得了长时间的无进展生存期（PFS），但大多数HR+/HER2- mBC患者将发展为对内分泌治疗和现有靶向药物产生耐药性的进展性疾病。

单药化疗仍是mBC内分泌耐药患者最常用的治疗方法，但累积毒性使许多化疗药物不能长期使用。此外，在一线之外，单药化疗的反应率在15%~20%之间，PFS在几个月内就会出现，内分泌耐药HR+/HER2-的mBC患者迫切需要有效、耐受的系统治疗。

有研究者将目标锁定在了一种新型药物，即抗体-药物结合物（ADC），这是一种相对较新的快速增长的有效抗癌药物。ADC可将抗原特异性单克隆抗体与治疗有效载荷结合，允许细胞毒性药物靶向递送到癌细胞和/或肿瘤微环境中。

虽然ADC的临床前概念证明早在1993年就已经出现，但ADC的临床潜力才刚刚得到充分的认识。Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）是首个被证实对乳腺癌有效的ADC，常用于HER2阳性乳腺癌患者。另一种HER2导向的ADC——famtrastuzumab deruxtecan （DS-8201），最近被美国食品和药物管理局（FDA）批准使用，用于先前治疗过的HER2阳性mBC患者。

Sacituzumab Government itecan（SG；IMMU-132）是一种新型的ADC，最近被认为是治疗乳腺癌和其他上皮性恶性肿瘤的一种有前途的药物。Sacituzumab是一种针对滋养细胞表面抗原-2（TROP-2）的单克隆抗体（HRS7），它在几种癌症中表达上调，包括乳腺癌。

2020年4月，SG获得了FDA的加速批准，用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，这些患者在转移性环境中已经接受了两个或两个以上疗程的化疗。这项批准是基于IMMU-132-01期I/II组试验的疗效报道，其中SG对108例经预处理的mTNBC患者产生33%的应答率。

在最近一期的《肿瘤学年鉴》中，Kalinsky等人报道了免疫组化132-01分组试验中SG在HR+/HER2- mBC预先指定的亚群患者中的疗效。在54例在转移环境中接受了至少一条内分泌治疗和化疗的患者中，总的客观有效率为31.5%，另外，33%的患者病情稳定超过6个月。

在现代这个时代，大多数接受晚期化疗的内分泌耐药HR+/HER2- mBC患者之前都暴露于CDK4/6抑制剂和靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物。因此，在这种情况下检测的SG和其他ADC的疗效必须在事先接触过这些靶向药物的患者群体中进行评估。

Kalinsky等人确定SG是第一个在先前治疗的HR+/HER2-MBC中具有非常鼓舞人心的临床活性的ADC。与现有的标准治疗方案相比，这些结果是有利的。

然而，要在实践中改变，这些发现必须在更大的随机试验中得到证实。

正在进行的TRONICS-02（NCT03901339）随机三期试验正在对HR+/HER2-MBC患者的SG和化疗进行比较，这些患者之前接受过2~4种化疗方案和CDK4/6抑制剂的内分泌治疗。

在乳腺癌中，TROP-2的表达与SG的疗效之间的关系还有待进一步评估。先前来自IMMU-132-01试验的TNBC亚组的数据表明，如果TROP-2表达减弱或缺失，SG的疗效可能会降低。目前的HR+/HER2-亚群的TROP-2表达还没有得到评估，目前正在等待来自ASCENT试验的TROP-2生物标记物数据。

ADC已被证实对HER2阳性乳腺癌有效，目前正成为mTNBC的重要治疗选择。Kalinsky等人的报告阐明了这类药物在内分泌耐药HR+/HER2- mBC中的潜力，正在进行的随机试验结果将进一步说明ADC在这组患者中的潜力。

参考资料：https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)42492-5/fulltext