走近科学 | 想要成为体重界的凡尔赛贵族,要多跟瘦素聊聊天

2020
11/20

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段淑敏 / 健康界
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有没有想过其实食欲太好是有生理因素的?

每每看到凡尔赛人在炫耀自己的体重时,是不是都很气愤?为什么别人怎么吃都吃不胖,而我喝水都长胖呢?

今天走进科学的世界,来学习一种因子——瘦素(Leptin)

1994年科学家发现了这种由脂肪组织产生和分泌的激素。名副其实,瘦素跟体重的调节有莫大的关系。随着研究的深入,瘦素的功能逐渐被科学家们发现,也使得瘦素在脂肪因子家族中声名远扬。

为什么叫“瘦素”,而不是“胖素”?

26年前,科学家Friedman及其同事识别了瘦素基因(Lepob),该基因是由167个氨基酸组成的16 kDa的多肽。后Friedman及其同事取希腊语λεπτός(leptos)将其命名为瘦素,意为“瘦”。当然,“瘦素”听起来也更顺耳。

最重要的还是因为瘦素最基础的作用——调节体重。研究表明,瘦素对能量平衡的影响主要是由于其抑制食物摄入的特性和诱导生热的能力,被认为是饱腹感激素(satiety hormone)。瘦素能够通过减少食物摄入、降低饥饿度而不影响饱腹感来缓解食欲过度旺盛。

在瘦素被发现后不久,瘦素受体(LepR)Lepdb、Lepfa也被发现。瘦素的神经受体位于下丘脑中。下丘脑主要参与人体能量平衡的调节,由不同的神经元群体组成,包括弓形(ARC)、腹膜(VMH)、室旁(PVH)、背内侧(DMH)、下丘脑和下丘脑外侧区(LHA)核。其中ARC在调控瘦素中发挥着重要作用。

下丘脑(图源:图虫创意)

ARC中有2个重要亚群表达LepR,分别是阿片-促黑素细胞皮质素原POMC神经元刺鼠基因相关蛋白AgRP神经元。瘦素通过分泌α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)刺激POMC神经元。α-MSH与蛋用鹌鹑黑素皮质素受体-3(MC3R)、蛋用鹌鹑黑素皮质素受体-4(MC4R)结合。学者们也发现POMC、MC4R基因与人体肥胖存在一定关联,因此瘦素抑制食欲作用于POMC神经元密不可分。

AgRP神经元可以表达促进食欲的神经肽,如神经肽Y(NPY)和AgRP。瘦素对AgRP和NPY神经元活性以及相关的AgRP和NPY神经肽的释放均有抑制作用,从而可以产生强烈的饱食效应。

瘦素能减肥吗?

基于瘦素控制食欲的作用,理论上可以使用瘦素治疗肥胖。因此瘦素一经发现,立即被科学界塑造出“抗肥胖的奇迹疗法”的形象。

但不幸的是,接二连三的研究纷纷表明在肥胖与正常体重受试者中注射瘦素观察到个体体重降幅的巨大差异,超重或肥胖受试者使用瘦素后未发现体重的降低

这是由于瘦素抵抗的产生。人们发现在肥胖患者体内,瘦素特异性转运蛋白表达受阻,导致瘦素穿过血脑屏障的能力丧失,产生“瘦素抵抗”,也就是组织对瘦素的反应降低。瘦素抵抗会进一步加重肥胖,造成“肥胖→瘦素抵抗→肥胖”的恶性循环。

科学家们经过进一步的努力发现,肥胖中的瘦素抵抗是存在克服的可能的。目前,该领域的研究人员们正在开发具有调节能量稳态作用的不同激素的组合疗法,并发现了一些药物治疗能够增加手术的反应性。

胰淀素amylin与瘦素结合能够促进食物摄入的减少及体重降低;amylin类似物pramlintide acetate和瘦素的甲硫酰形式metreleptin的组合治疗在降低体重中也展现出了较好的疗效;胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽(GLP-1)及其类似物等也有望与瘦素发挥联合治疗作用。

但目前这些研究都处于初级阶段,是否能够真正有效地在肥胖患者中发挥减重作用,还需要更多的探索。

“才华横溢”的瘦素因子

瘦素的作用不止有“瘦”。

氧化应激和炎症是对人体有害的两种应激机制。高水平的瘦素能够促进脂肪酸β的氧化,阻止毒性脂质的蓄积,调控氧化应激和炎症相关分子表达,改善体内的氧化应激和炎症

瘦素与心血管系统也存在调节关系。高水平的瘦素还可以刺激内皮素1,发挥血管收缩作用。生理条件下,瘦素还能够促进一氧化氮释放,加强血管舒张,从而在肥胖相关的高血压中发挥作用。瘦素信号的缺乏跟心脏功能障碍、心力衰竭的风险存在高相关关系,还可能导致心脏纤维化。

近日发表的一些研究还表明与其对体重的调节无关,瘦素在降低葡萄糖、抗脂肪生成中也发挥一定作用;附睾炎大鼠及体外模型中瘦素水平明显升高,瘦素可能作为附睾炎和男性不育症的潜在治疗靶点。

瘦素水平的高与低,孰好孰坏,目前尚没有定论,也许作为人体自有的激素,适度的水平才是最合适的。在瘦素功能的挖掘之路上,专家们很有很大的发挥空间,也让我们一起拭目以待瘦素未来的新功能吧。

参考资料:

[1] Izquierdo AG, Crujeiras AB, Casanueva FF, Carreira MC. Leptin, Obesity, and Leptin Resistance: Where Are We 25 Years Later?. Nutrients. 2019;11(11):2704. Published 2019 Nov 8. doi:10.3390/nu11112704

[2] Senesi P, Luzi L, Terruzzi I. Adipokines, Myokines, and Cardiokines: The Role of Nutritional Interventions. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8372. Published 2020 Nov 8. doi:10.3390/ijms21218372

[3] Seoane-Collazo P, Martínez-Sánchez N, Milbank E, Contreras C. Incendiary Leptin. Nutrients. 2020;12(2):472. Published 2020 Feb 13. doi:10.3390/nu12020472

[4] Pereira S, Cline DL, Glavas MM, Covey SD, Kieffer TJ. Tissue-specific effects of leptin on glucose and lipid metabolism [published online ahead of print, 2020 Nov 5]. Endocr Rev. 2020;bnaa027. doi:10.1210/endrev/bnaa027

[5] Lin N, Song X, Chen B, et al. Leptin is upregulated in epididymitis and promotes apoptosis and IL-1β production in epididymal epithelial cells by activating the NLRP3 inflammasome. Int Immunopharmacol. 2020;88:106901. doi:10.1016/j.intimp.2020.106901

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关键词:
瘦素,下丘脑,肥胖,内分泌,脂肪因子

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