糖尿病肾病治疗的新药明星——Finerenone

2020
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迄今为止最大的CKD III期临床试验结果表明Finerenone对糖尿病引起的慢性肾病有效!

关注业内新闻的人们是否还记得制药巨头拜尔公司今年7月9号举行了新闻发布会,宣布III期FIDELIO-DKD研究达到了主要终点。当时只是发布会,3个月后,III期临床研究的具体结果发表在了老字号《新英格兰医学杂志》10月刊上。没错就是10月8号那一期他们还发表了一篇社论:Dying in a Leadership Vacuum抨击美国政府抗疫失败,良心社论值得一读。不过我们今天重点不是社论,是糖尿病肾病的新药明星:Finerenone

Finerenone是一种新型的非甾体、选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),研究显示其能够防止盐皮质激素受体过度激活带来的多种损害。而最近的研究显示盐皮质激素受体过度激活所导致的炎症和纤维化过程是肾脏和心血管受损的重要致病因素。

这项Finerenone用于糖尿病肾病的临床研究有全球几十个国家参与,是一项随机,双盲,多中心的III期临床试验[1],由来自美国芝加哥大学的Dr George L Bakris主持,结果发表在《新英格兰医学杂志》2020年10月23日网页版。该项研究结果也在美国肾脏病学会2020年10月26日的肾脏周上公布。

该项临床试验选取的是18岁以上II型糖尿病伴有慢性肾病(CKD),已接受最大耐受剂量ACEI或ARB药物治疗的患者。从2015年9月到2018年6月,来自48个国家共有13911患者登记参加临床试验,经过4-18周的入组和筛选阶段后共有5734例患者按照1:1比例随机分配接受Finerenone或安慰剂治疗。eGFR在25-60ml/min/1.73m2的患者服用 Finerenone起始剂量为10mg/天,eGFR超过60ml/min/1.73m2的患者起始剂量为20mg/天。鼓励服用10mg剂量的患者在血钾水平稳定的情况下可以增量至20mg。

图1:研究流程

这项III期临床研究属于事件驱动型(event-driven trial),研究的主要复合终点主要是肾病相关的指标,包括发生肾衰、至少4周eGFR低于基线水平超过40%,或肾病因素导致死亡。次要研究终点主要包括心血管相关指标,包括心血管因素导致的死亡,非致命性心肌梗塞,非致命性中风,或心衰导致的住院等。

在研究终点时,中位随访时间为2.6年。有29.0%的治疗组病人停止了治疗,对照组为28.2%。在主要研究终点方面,Finerenone治疗组出现肾病相关事件(肾衰竭、至少4周eGFR低于基线水平超过40%,或肾病因素导致死亡)的比例明显低于安慰剂组(17.8% vs 21.1%,Fig2),而且这一降低肾病相关事件的临床效果在不同亚组的病例人群中是一致的

图2:主要研究终点

在以心血管事件为目标的次要研究终点方面,Finerenone治疗组也显示出比对照组病人发生心血管事件的风险明显降低(13.0% vs 14.8% Fig3,4),除了非致命性中风之外,Finerenone治疗组其他心血管事件的发生率均低于对照组。

图3:次要研究终点

图4:研究结果

其他原因导致死亡的比例在两组中没有明显差别。在其他治疗效果方面,值得一提的是Finerenone治疗组患者的尿白蛋白/肌酐比值显示比对照组多降低31%,平均尿白蛋白/肌酐比值也低于对照组

在安全性方面,治疗组和对照组的不良反应发生率相当,严重不良反应的发生率在治疗组为31.9%而对照组为34.3%。Finerenone组发生高钾血症相关不良反应的概率两倍于对照组(18.3% vs 9.0%),但没有发生致命性高钾血症相关事件

糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。最新的一项全球调研显示,糖尿病已经成为慢性肾病(CKD)的首要原因[2]。除了常规的优质蛋白饮食,控制血糖血压之外,目前的指南主要是使用肾素-血管紧张素转化酶抑制剂ACEI和血管紧张素受体阻断剂ARB。尽管如此,多数病人的肾病最终会进展,而糖尿病肾病进入肾功能衰竭期后的治疗也比其他肾脏疾病的治疗更加棘手,预后较非糖尿病者差。

本次发表的III期临床研究结果确认了Finerenone对于糖尿病肾病的病人,在肾病进展和心血管事件发生方面有明确的保护作用。主持这项研究的Dr Bakris说:我们现在有证据医生们可以安全地使用Finerenone延缓糖尿病肾病的进展和减低心血管事件的发生,这对于以前并没有太多选择的这些病人来说是非常重要的,意味着他们可以推迟将来可能需要的透析或者是肾移植

文/田马行空

责编/陈年老刘

参考文献:

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025845

2.Changing epidemiology of chronic kidney disease as a result of type 2 diabetes mellitus from 1990 to 2017: estimates from Global Burden of Disease 2017. J Diabetes Investig 2020 July 11(Epub ahead of print)

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关键词:
糖尿病,药物,临床试验,Finerenone

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