2020CCO大会李凯教授专访：推陈出新！血管靶向治疗新模式突出重围

李凯教授(标清)

一年一度的肿瘤权威盛会2020中国肿瘤学大会（CCO）于11月12-15日在花城广州隆重召开！本次大会是2020年我国肿瘤学领域规模最大、规格最高、覆盖学科最全、影响力最广的学术会议。主旨报告作为CCO大会每年最重磅的内容之一，每一位入选专家都历经层层筛选、激烈角逐，最终脱颖而出，报告内容也因为展现了我国肿瘤领域的最新进展，代表中国肿瘤学工作者临床、科研的最高水准而备受瞩目！

在CCO大会上，天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科主任李凯教授做“血管靶向治疗—瓶颈、对策与期盼”的主旨报告，管靶向治疗作为医治恶性肿瘤的重要手段而备受同行关注。

2020中国肿瘤学大会期间，健康界有幸邀约到李凯教授针对本次主旨报告内容进行深度专访，详细而深入阐述血管靶向治疗的热点话题。

健康界：自发新生血管是恶性肿瘤生长转移的前提、血管靶向治疗是重要的应对手段；但单靶点血管靶向药物短板也不断暴露。能否请您给大家介绍一下血管靶向治疗遇到的难点和瓶颈是怎样的？

李凯教授：这个要追溯到上世纪，血管靶向药物一经出现就备受瞩目。因为第一代的血管靶向药物贝伐单抗首次延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存超过1年，这数据让人非常惊艳和振奋。在此之后，很多的临床试验在不同瘤种上都证实了它的成就，贝伐珠单抗一度被誉为治疗肿瘤的第四种新模式。

但是随着临床实践不断增多，它的短板也就逐渐地暴露出来，治疗上的瓶颈，主要集中在以下4个方面。

1.如何有效克服耐药。国内外的同行们研究发现，它能有效地阻断主信号传导通路，一般是VEGF通路，之后又可以造成肿瘤和血管内皮细胞当中许多信号传导旁路的活化，这提示第一代单靶点血管靶向药天生的短板。也就是我们说的关上了一扇门，打开了几扇窗。

所以第一个瓶颈就是到底如何克服耐药，否则的话它就只能赢PFS（无进展生存期）却赢不了OS（总生存）。换句话说，在良好的疗效之后，可能总也避免不了肿瘤的复发和耐药。

2.如何灵敏地预测疗效。现有评价肿瘤治疗效果的标准，基本上都是延续了上世纪对于细胞毒性药物化疗的评价的方式。

以往都是根据肿瘤的体积在治疗过程中的改变来评价治疗效果，但是这种方法好像并不适合于血管靶向治疗。因为血管靶向治疗可能是阻断肿瘤营养，减少它的血液供应的过程。所以肿瘤短期内不会被杀死很多或者说能缩小很多，但是它的肿瘤内部的变化，比如说内部的异常血流灌注容积，如果治疗有效，它就会被大大的削减。所以传统的标准并不适合于血管靶向治疗。

3.如何筛选优势人群。血管靶向是微环境治疗，它压制了肿瘤微环境之后，不等于就压制了肿瘤细胞本身，反之可能诱导肿瘤细胞进入休眠，使它长期地稳定生存下去，或是诱发肿瘤内部的干细胞样细胞增殖，使它快速进展。所以单凭肿瘤微环境中治疗靶点的表达高低，是推断不出来它治疗的优势人群，也预知不到它治疗的效果。

4.如何把毒性减到最小。血管靶向治疗比起细胞毒性治疗，它的毒性比较小，但是有的毒性仍然不能忽视，尤其是它的心血管毒性和出血。所以我们应该设法找到各种各样的应对毒性的共识，但还是应该从源头上找到这种能够识别敌我双方不同的供血血管的药物，从源头上解决问题。

健康界：您作为肿瘤领域的权威专家，在血管靶向治疗研究上做了很多努力，尤其在血管靶向药物耐药机制和疗效预测方面取得重要成果，您否请您跟大家介绍一下？

李凯教授：首先谈一下耐药问题，贝伐单抗作为第一个血管靶向的治疗药物，也是一个单靶点药物，确实取得了很好的成就，有很多临床试验奠定了它治疗地位，甚至入选了很多的指南。

但是随着临床试验的增加、临床实践活动的延伸，人们也越来越注意到，除了它的“惊艳”之处，贝伐珠单抗的短板慢慢的暴露出来。有些研究报道，贝伐珠单抗在治疗某些肿瘤的时候，甚至可能诱发肿瘤的侵袭和转移。

为了克服这种耐药，我们提出的理念就是不能单打一，我们既然知道它耐药重要机制是多条旁路的活化，那么我们就要同时压制肿瘤及其生长环境当中多条旁路信号激活，所以我们提出了双领域、多通路的治疗策略。

我们自己的多靶点、双领域的新药终于出现了，这是我看到的第一个疗效很好的药物，就是我和上海胸科医院韩宝惠教授共同牵头的安罗替尼。这个药我个人认为它可以定位为新一代的血管靶向药物，因为它可以克服单靶点药造成的旁路活化问题。

由于它是双领域的抑制，在各个通路上搭配又比较合理，所以它取得了晚期耐药恶性肿瘤生存上的治疗优势，我觉得这是一个克服耐药治疗的策略，既兼顾肿瘤和它的微环境，也兼顾各种不同的通路。

关于如何尽早地预测疗效，我认为单凭肿瘤体积的改变是不行的，我们要由此及彼，由表及里，所以我们找到两种指标，一种就是肿瘤内血流异常的改变，因为体积可能没变化，但是血流内的有效灌注容积，如果治疗有效，它一定会削减下来。

外周血当中各种细胞因子的变化，宗旨是在外周血里找到一些可靠的标志物，能够实现一种无创性的疗效预测。但是这些细胞因子包括VEGF、FGF、PDGF等，跟血管生成密切相关的因子，表现让我们比较失望，得出的结论跟国外的同行差不多，这些因子在治疗过程当中变化起来毫无规律，没法预测疗效。

总体原因可能是因为体内有一个微妙的平衡，这头是拮抗因子，那头是促进因子。某一个因子的升高，必然引起另一头因子反射拮抗性升高，所以单测一类因子大概无法真实地反映出血管生成的全貌。

所以，我们就把目光投向了它更下游的效应细胞，外周血当中的活化循环血管内皮细胞。我们非常幸运，在ACECS的检测当中，我们在几个临床试验当中都验证了它的效能，把它和上面所谈到的肿瘤内的血流灌注容积结合起来预测，珠联璧合，能够提高预测效果。 

健康界：您和韩宝惠教授作为PI完成了我国首个“双领域、多靶点”药物安罗替尼临床试验（ALTER0303），以单药治疗大幅提高了耐药肺癌患者生存；同时在与免疫、TKI、化疗、放疗的联合也显示初步的疗效，请您介绍一下抗血管生成联合治疗临床应用现状，以及对抗血管生成未来的发展有怎样的期盼，谈谈您的看法？

李凯教授：安罗替尼是属于双领域、多靶点药物，我觉得可以把它定位为新一代的血管靶向药物，因为它是双领域，多靶点，同时在所有的靶点、在它的结合通路里，它搭配比较珠联璧合又非常和谐，所以它能取得很好的疗效。

1.安罗替尼和化疗的结合。化疗是一个很古老的治疗方法，它的主要作用是杀伤那些非常活跃的肿瘤细胞，但是化疗的短处在于肿瘤细胞杀得越多，肿瘤细胞醒得越多，造成生长型耐药，抽刀断水水更流，压迫越深反抗越重，造成了临床医生疲于奔命。

而肿瘤微环境治疗的理念是要控制住肿瘤的生长。断掉肿瘤的营养，形成一个肿瘤静止的状态，即人瘤共存的状态。

让肿瘤处在一种静止休眠的状态，阻止它继续生长，因为空间被占了，营养被吸收了。让它增殖减慢，甚至于说让它改邪归正，向正常分化，这就是“以瘤治瘤”的理念，我觉得这是靶向治疗的精髓，也是临床医生治疗的最高境界。

2.安罗替尼和TKI的联合。和EGFR-TKI联合就比较复杂一些，因为EGFR是一条通路，而VEGF又是一条通路，这两条通路之间是有互相配合的，这是什么协同呢？这不像跟化疗的协同，完全是一个细胞周期上面的细胞增殖方面协同，和EGFR的协同是通路之间的互相协同，我去作用了这条通路，可能对那条通路也会有一些共同的协同作用。

但是安罗替尼的情况就复杂一些，因为安罗替尼本身它是双领域、多靶点的，它除了对于血管生成VEGF这些著名通路有作用以外，它对 EGFR的受体本身也有一定作用。所以它可能跟EGFR-TKI受体药物有某些程度上的重合。

 3.安罗替尼和免疫的联合。和免疫的联合是一个非常独特的治疗策略，它是系统之间的协同。因为压制了血管，异常的血管生成之后，可能对于整体的免疫功能有一个调节，使得一些本来被抑制的免疫细胞被重新活化，它又可以去执行人体攻击肿瘤细胞，保护人体的功能，这是一个系统上的协调。

所以我们说协同治疗策略，一定要搞清内在协同机制。

因为安罗替尼疗效不错，认为安罗替尼跟什么都能搭上的同时。更要找到和它搭配最合适的最佳的选项，效率最高的治疗。正如刚才谈到的，以前是药+疗效，能够成就一流临床试验。但今后的理论一定是中间有一个机制，一定是药物+机制+疗效才能够成就好的成果。

健康界：据悉您还将在今年ESMO ASIA大会口头报告，并获得天津市科技进步一等奖，能否跟大家做一个简单的介绍？

李凯教授：ESMO ASIA是ESMO每年和我们亚太地区合作的线上学术会议，所以相当于ESMO的口头发言，因为所有的ESMO成员都能看到，说明我们的工作也引起了国内外专家的关注。在各位专家的推荐之下，最后选了我们这个题目，这应该是我们血管靶向治疗方面的研究能够让所有ESMO成员都听见，是一件幸事。

第一个在ESMO上面做的口头发言的是韩宝惠教授，他做的就是安罗替尼的临床研究方面的发言。这一次我们就在韩宝惠教授的基础上，更深入了一些，谈到了刚才我说的那四个瓶颈，从基础和临床转化研究上面谈了这个问题，应该说也是个不错的机遇。能够让ESMO所有的成员知道我们中国的研究成果，听到中国研究者的声音。

天津市科技进步一等奖，是集中了我们十几年来工作的积累，当然也联合了国内的同道们，包括中山大学肿瘤医院、四川大学华西医院、连云港第一人民医院、北京协和医院的同道们一起去做的工作，这一次得到天津市科技进步奖，同时也获得了中国抗癌协会的科技进步奖，等于今年是个双奖。这方面得益于大家不懈的努力，其实在这里，我一个人的作用是很渺小很微小的，更多是得益于大家一起团队齐心协力的努力，感谢大家。

专家介绍

李凯教授

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科主任

天津市肺癌诊治中心副主任

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会靶向治疗专委会、微环境专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专业委员会主任委员

中国研究型医院学会肿瘤学专委会副主任委员