记忆被刻在DNA中?蔡理慧揭示染色体重构“挟持”记忆形成三部曲

2020
11/06

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神经周刊 / 神经周刊
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染色体结构在记忆形成中有“三部曲”机制。

1904年德国理查德·西蒙将“engram”一词来描述记忆是如何形成和提取的.当大脑形成对新体验的记忆时,“印迹细胞”会对记忆的细节进行编码,当我们回忆起该类记忆时,这些神经元就会重新激活

在记忆形成的最初阶段,即早基因在印迹细胞中被激活,但这些基因很快就会恢复到正常的活动水平。目前研究表明表观遗传学和染色体重塑可以动态调控基因表达情况(1,2)。

2020年10月5日麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长蔡理慧(Li-Huei Tsai)博士在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了海马印迹细胞的染色质结构和转录在记忆形成、巩固、提取阶段中的重要作用(3)。

研究人员利用targeted recombination in active populations (TRAP)技术标记激活的神经元,该技术的原理为tamoxifen依赖重组酶CreER是以活性依赖的方式在即早基因Arc或Fos的基因座表达的,在tamoxifen诱导下给与特定的刺激后激活神经元,这类神经元随后带上荧光蛋白(通常为绿色荧光蛋白,本文是黄色荧光蛋白 ),再次接受相同的刺激后形成印迹细胞。

图1,海马印迹细胞,来源于参考文献3

他们利用足底电击这种TRAP基因小鼠,发现在早期(电击后2小时)激活的神经元编码短期记忆,主要位于DG区,在后期(电击5天后)激活的神经元编码长期记忆信息,主要位于CA1区。

这些被激活的神经元是否在相同的环境中再次被激活后具有印迹尼?研究人员将TRAP基因小鼠在A环境中进行足底电击,但分别在A和B环境中进行记忆提取实验,结果发现在A环境(熟悉环境)中进行记忆提取后再激活的神经元数量明显高于B环境(陌生环境)

DNA复制转录将DNA的紧密结构打开,从而允许一些转录或调控因子结合进入。多数基因组中的染色质都紧紧盘绕在细胞核内,但也有一些区域经染色质重塑后呈现出松散的状态,形成一部分无核小体的裸露DNA区域,而DNA复制和基因转录都发生在这些区域,这种特性称为染色质的易接近性(chromatin accessibility)。

研究人员利用染色质易开放区域测序技术对记忆不同阶段的染色质的易接近性的变化,发现在记忆形成的最初阶段, DNA的许多区域(尤其是启动子序列)都经历了染色质的结构的变化。在这些区域的染色质结构松散,染色质的易接近性增加。

为了进一步研究在记忆形成和巩固过程中,染色质空间结构如何影响基因的表达。他们通过染色质构象捕捉技术分析激活神经元和未激活神经元的染色体结构,令人惊讶的是,大多数结构松散的区域都是DNA的延伸部分-增强子的非编码序列,这些序列与基因的启动子相互作用比较强,但对基因的表达并不起很大的作用(4)。

随着记忆的巩固或强化,增强子序列周围染色质的三维结构发生了变化,使增强序列更接近目标基因。人而这个阶段这仍然不能激活这些基因。

图2,再激活后促进突触蛋白的合成,树突棘数目增多,来源于文献3

将小鼠放回它们曾经受到足部电击的环境中,重新激活了恐惧记忆。研究人员在这些小鼠的印迹细胞中发现增强子与它们的目标基因启动子序列“联系密切”,随后启动目标基因的表达。单细胞测序发现大部分目标基因参与促进突触的蛋白质合成,增强神经元之间的联系

总的来说,本文揭示了染色体结构在记忆形成的“三部曲”机制:第一,在记忆形成阶段,DNA结构出现松散,染色体可接近性增加;第二,在记忆巩固阶段,染色体的增强子序列与靶基因的启动子序列之间距离变得更小;第三,记忆提取阶段,直接促进基因的表达。这三部曲循序渐进,有序促进记忆的形成。

【参考文献】

1.Levenson, J. M. & Sweatt, J. D. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nat. Rev. Neurosci. 6, 108–118 (2005).

2. Su, Y. et al. Neuronal activity modifes the chromatin accessibility landscape in the adult brain. Nat. Neurosci. 20, 476–483 (2017).

3. Asaf Marco  , Hiruy S. Meharena, Vishnu Dileep,Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble

4.https://medicalxpress.com/news/2020-10-neuroscientists-molecular-mechanism-memories.html

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关键词:
海马印记细胞,大脑,记忆,神经元,DNA

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