CSA & TISC 2020｜叶瑞东教授：从BEST看卒中真实世界研究

急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）是我国成年人致死、致残的首位病因，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。每6秒，世界上就会有1个人死于脑卒中。据悉，在欧美国家卒中发病率和死亡率逐渐下降的情况下，我国发病率在以每年8.7%的速度逐渐递增，显著高于世界卒中总体年发病率[1]。

近年来，血管内介入为AIS急性期治疗提供了一种新方法，尤其可能给大血管闭塞导致的卒中患者带来获益。很多研究已对前循环（颈内动脉系统）脑缺血进行了广泛而深人的探讨，其诊断和治疗策略相对完善。然而，仍有部分脑缺血事件发生在后循环（椎基底动脉），不少证据表明，前循环与后循环闭塞之间存在不少重要差异。目前，医学界对后循环脑缺血还重视不够，因此其评估、诊断和治疗仍时常是一个挑战。

图1: 前循环血管内治疗发展飞速

2020年10月9日，中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2020（CSA & TISC 2020）以线下与线上联动形式隆重召开。本次会议上，南京大学附属金陵医院（东部战区总医院）叶瑞东教授分享了由中国学者领导的、国际上第一项完成的椎基底动脉机械取栓多中心随机对照研究——BEST研究，对卒中的后循环取栓疗效及安全性评估做出了精彩的报告。

后循环研究的复杂性

叶瑞东教授首先介绍，后循环闭塞发生率较前循环低，仅占AIS的1%，但其具有高致死率、高致残率的特点，约有70%对患者最终结局为严重残疾，死亡率接近50%。而既往对AIS血管内介入治疗的研究，为推广血管介入治疗，同时追求更好的疗效结果，并未将后循环闭塞患者纳入研究范围。

值得注意的是，从解剖学角度看，后循环侧枝血管与穿支动脉丰富，发生时间窗及组织窗判断困难。不同血管的闭塞前驱症状均不一致，难以诊断及治疗。叶瑞东教授说道：“综合多种因素，共同造成后循环的研究的困难性。”

图2: 后循环研究难点速览

时代更替，后循环动脉取栓需要更高级别的证据

近年来，随着血管内治疗器械的更新换代，后循环动脉取栓需要更高级别的证据。叶瑞东教授表示：“这就是BEST研究的初衷。­”

BEST研究于2019年12月9日，在线发表于国际权威杂志——《The Lancet Neurology》上，该研究填补了后循环（椎基底动脉）取栓试验的国际空白，相关结果提示血管内治疗可能优于单纯药物治疗[2]。

图3： Endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion (BEST): an open-label, randomised controlled trial

BEST研究设计

BEST研究是一项多中心、前瞻性、开放性、随机对照试验。纳入344例来自中国28个卒中中心的急性椎基底动脉闭塞8小时内卒中的患者，随机分组为血管内治疗组（介入组）和药物治疗组（对照组），比较血管内治疗联合药物治疗与单纯药物治疗的有效性及安全性，以及评估椎基底动脉闭塞8小时内发生AIS患者使用血管介入治疗的疗效。

纳入标准包括：

1、症状与后循环脑缺血相一致，闭塞8小时内接受随机分配，并且通过CTA/MRA/DSA证实基底动脉的闭塞；

2、年龄大于18岁；

3、此次卒中前改良Rankin量表评分为0-2分；

4、CT或MRI检查结果排除颅内出血、小脑大面积梗死、急性脑积水或双侧脑干局部缺血。

该研究临床结局的主要终点为90天时mRS 0-3分的患者比例；临床结局的次要终点包括90天功能独立(mRS 0-2)的患者比例、90天mRS评分分布情况、24h以及5-7天时的GCS评分以及NIHSS评分情况；影像结局的次要终点包括介入组的血管再通率(mTICI 2b/3)、基于CTA/MRA检查的责任血管开通效果以及24h的pc-ASPECTS评分。评价安全性结局的主要终点指标为90天死亡率；次要结局终点为症状性颅内出血发生率、其他严重不良事件以及操作相关并发症等。

叶瑞东教授强调，对后循环闭塞发生的时间判断，主要基于后循环并有前驱症状的突然加重（如突然出现四肢瘫、昏迷等症状），以突然出现严重神经功能恶化的时间开始计算时间窗。

主要研究结果

1、研究路线

BEST研究最初计划纳入344位患者，仅纳入131位患者即宣告结束的原因在于，叶瑞东教授解释道：“这是由于患者跳组率较高以及后续入组速度较慢等。”在65位被随机分配至对照组的患者中，有14位(22%)患者接受了取栓治疗；在66位被随机分配至介入组的患者中，有3位(5%)患者仅接受了标准药物治疗。

图 4: 研究技术路线图

同时，叶瑞东教授遗憾地表示道，28家分中心病人入组慢、病例少，也对BEST研究的阴性结果买下了伏笔。

2、研究结果

BEST研究结果以3种不同形式展现：依次为ITT分析(intention­to-treat analysis)、PP分析(per­protocol analysis)以及AT分析(as­treated analysis)。ITT分析即意向性分析，仅按患者的随机分组情况统计数据，一般认为其参考价值最大；PP分析按随机分组(排除跳组患者)且未违反入排标准以及不存在方案违背的情况统计数据；AT分析不考虑随机分组情况，仅按患者实际接受治疗的情况统计数据。目前，国际上最为认可ITT分析，然而BEST研究的ITT分析结果并不尽如人意。

基于ITT分析，在主要结局终点方面，两组90天mRS 0-3分的患者比例无明显差异(介入组42% vs 对照组32%, P=0.23; adjusted OR, 1.74; 95%CI, 0.81-3.74)。此外，两组患者的次要结局终点同样无明显差异。介入组患者的血管再通率为71%。

图5: BEST研究ITT结果

3、研究结论

叶瑞东教授表示，由于各方面的原因，BEST研究只得到了非常有限的结论。整体而言，虽然该研究由于跳组率较高等问题被迫提前终止，但其研究结果仍代表着当今世界范围内关于椎基底动脉闭塞取栓治疗的最高级别证据；虽然PP分析以及AT分析均展现出阳性结果，但更被大家所公认的ITT分析却未能展现出取栓治疗对于急性椎基底动脉闭塞的优势。因此，我们尚不能武断地认定，取栓治疗对于急性椎基底动脉闭塞的卒中患者一定能够获益，仅能说明对于急性椎基底动脉闭塞的卒中患者而言，血管内治疗是安全和合理等，其有效性仍需进一步开展临床研究探讨。

BEST研究呈现阴性结果的可能原因

叶瑞东教授认为，BEST研究最终呈阴性结果的原因主要可归纳于以下几点：

1、高跨组率和各中心有效招募量逐渐下降使得研究过程中失去了组间平衡；

2、研究提前终止，样本量仅占原计划纳入344位患者的目标的38%，导致分析效能不足；

3、高跨组率（17/131,[13%]）降低了干预组的治疗效果；

4、三分之一的符合入组标准的患者拒绝参加临床试验，导致选择偏倚，影响了试验结局。

后循环RCT研究结果比较

叶瑞东教授介绍了一项，2020年在欧洲卒中年会上首次报道的后循环临床研究——BASICS研究，这项研究具体结果目前尚未发布。然而，有关后循环的大型临床研究结果均不理想，得到阴性结果的同时也有相同的实验设计问题，如跨组率高等。

图6: 后循环RCT研究结果比较

这两大临床试验均受到试验跨组的影响（主要为对照组跨试验组），说明急性椎基底动脉临床实践中主观意愿上更倾向于介入治疗。患者的症状波动，复杂、时间窗难以判断等，也导致筛选入组困难。值得一提的是，前循环介入治疗的成功，为后循环的RCT带来伦理的质疑。

参考文献：

1. Patel, P., D. Yavagal, and P. Khandelwal, Hyperacute Management of Ischemic Strokes: JACC Focus Seminar. Journal of the American College of Cardiology, 2020. 75(15): p. 1844-1856.

2. Liu, X., et al., Endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion (BEST): an open-label, randomised controlled trial. The Lancet Neurology, 2020. 19(2): p. 115-122.