【Nature】重磅!CRISPR筛选识别182种免疫逃逸癌基因

2020
09/27

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在过去的十年中,不同形式的免疫治疗已经成为真正有效的癌症治疗方法,但事实是它们仅在一部分患者中产生持久效应。所以查找逃避免疫的相关基因,有助于癌症的新治疗探索。


人的健康主要靠免疫系统来维护的,如果免疫系统没有识别到异物并进行“消灭”,那么人就会生病,例如癌症

今天介绍的是国外研究筛选工具可查找出帮助癌细胞逃避免疫系统“追杀”的基因。这样研究的意义在于:虽然免疫系统不能发现狡猾的癌细胞,但我们借助于基因筛查来发现对治疗有帮助的基因。

首先我们来了解下癌细胞是怎么逃避免疫系统,最终使人致病的:

当细胞完成它的任务后,虽然它在人体无害,但是会消耗身体养分,于是大脑命令这些无用的细胞自杀。但有些细胞比较“自私”,他们不愿意去死,这时候身体又不给它们养分,那这个癌细胞就想办法生存下去。于是,它们改变代谢去生存。但是身体看它们如此顽强,就派出免疫细胞去追杀它们。其中大部分细胞会被免疫细胞“杀死”。但是有些狡猾的细胞,为了逃避追杀,就把表面的蛋白藏起来装死。

然后它们逃过了追杀,并且变异了。为了生存下去,它们依附就近的组织上窃取养分,不断分裂,最终变成癌症。

癌细胞的发展原理就如同“工蜂事件”:冬季来临,工蜂会被赶出蜂巢冻死,因为它们会消耗巢穴的粮食,而有些工蜂会选择与蜂巢同归于尽。

目前,研究人员已经检测出100多个可使癌细胞逃避免疫细胞“追杀”的基因。

这些基因使癌细胞发生变化,以至于不受免疫细胞(如T淋巴细胞)的注意和破坏。逃避免疫细胞的“追杀”不仅使癌细胞扩散,此后它们还对免疫疗法产生了免疫。

来自加拿大和美国的研究人员使用了CRISPR的筛选工具,来研究帮助六种癌细胞逃避免疫的基因。

正如他们周三在《自然》杂志上报道的那样:他们鉴定了180多个基因,这些基因被删除后可使癌细胞对T细胞诱导的毒性更加敏感或更具有抵抗力。研究人员还指出:成对丢失一些自噬基因会使癌细胞对T细胞产生活性抵抗,这一发现对癌症治疗有积极作用。

多伦多大学研究者凯斯·劳森(Keith Lawson)在一份声明中说:“免疫系统试图寻找并杀死癌症,而癌症一直逃避这种杀戮,这是免疫系统与癌症之间的一场持久战斗” 。

他和同事对一组小鼠的癌细胞系进行了全基因组CRISPR筛选,其中包括乳腺癌,结肠癌,肾癌和皮肤癌模型。筛选了超过19,000个蛋白质编码基因,并且CRISPR筛选癌细胞在有T细胞和没有T细胞的情况下的生长情况。然后,研究人员寻找基因,这些基因一旦受到干扰,就会使癌细胞对T细胞的攻击变得或多或少敏感。

最后,研究人员一共确定了182种帮助癌症免疫逃逸的基因。

研究人员使用《癌症基因组图谱》的数据证实了这些癌症的免疫逃逸基因与干扰素γ应答,白细胞分数和先天性抗PD1耐药性之间的相关性。此外,他们注意到T细胞抑制与淋巴细胞浸润,溶细胞指数,淋巴细胞和CD8 + T细胞分数之间呈正相关。研究人员说:他们将把小鼠模型中所做的观察与人类患者的数据联系起来进行研究。

这套182个免疫逃逸基因的集合包括与预期途径有关的基因,这些途径包括抗原呈递,Jak-Stat信号传导和NFκB信号传导。但是它也包括许多与免疫逃逸无关的基因,例如自噬,细胞成分回收的基因。特别是,他们发现需要自噬途径抵抗由细胞因子IFNγ和TNF诱导的毒性。

但是,研究人员指出,当一些自噬相关基因被成对删除时,这些细胞就会对T细胞活性产生抗性。这一发现表明,用另一种靶向不同自噬基因的疗法治疗自噬基因突变的患者可能适得其反,并强调了解遗传相互作用的重要性。

多伦多唐纳利细胞与生物分子研究中心医学遗传学教授杰森·莫法特(Jason Moffat)在一份声明中补充说:“我们根本没有预料到基因依赖性的这种完全逆转这一点。它向我们显示的是:遗传背景、突变在很大程度上决定了产生的第二种突变是否会对治疗产生耐药性或敏感性影响。”

在过去的十年中,不同形式的免疫治疗已经成为真正有效的癌症治疗方法,但事实是它们仅在一部分患者中产生持久效应。

该研究还表明,由于癌细胞中的突变可能会导致治疗更糟,所以通常需要将新疗法纳入抗癌突变的治疗中。

在分子水平上理解癌症如何发展对免疫疗法的抵抗力是非常重要的,以便使其更广泛地应用。系统遗传学方法的进展使我们能够重点研究与抗药性有关的基因和分子途径。

所以癌症的治疗不仅要找到免疫逃逸的基因,还要找到可以在多种模型中对癌细胞进行操纵的基因,将它们作为治疗方向。

参考资料:

1.https://www.genomeweb.com/cancer/crispr-screen-uncovers-genes-help-cancer-cells-evade-immune-system#.X22uo2gzY2x

2.https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-dozens-genes-cancer-cells.html


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关键词:
癌细胞,癌症,免疫,治疗

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