CSCO 2020｜CSCO胃肠间质瘤专家委员会：中国版GIST诊治指南（2020）关键问题概述

作为罕见的消化道肿瘤之一，胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GISTs）的发病率约为十万分之一。但在消化道的软组织肉瘤中，其发病率位列第一。其可以发生在胃肠道的任何部位，其中以胃和小肠多发，结直肠次之。

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会于2008年、2011年、2013年和2017年分别制定了中国GIST诊断和治疗的专家共识，这些共识的颁布和推广极大地规范和提高了我国GIST临床诊治水平。2020年9月21日，在第二十三届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会胃肠间质瘤专场上，来自北京大学人民医院胃肠外科的叶颖江教授，代表CSCO胃肠间质瘤专家委员会，对最新发布的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》要点更新做出了详细的解读。

图1: 中国胃肠间质瘤共识到指南发布历程

共识与指南的区别

叶颖江教授首先介绍了共识与指南的区别，并解释了为何在发布《专家共识》后还需总结发布《临床指南》。

临床指南是基于系统评价的证据和平衡了不同干预措施的利弊，在此基础上形成的能够为患者提供最佳保健服务的推荐意见集合。主要编写小组包括指南指导委员会、指南制定小组、外部评审小组。指南对疾病的证据质量进行分级，并形成推荐等级，进而全文报告，突出指南推荐意见和总结，参与人员利益声明。

专家共识是强调专家经验在指南制定过程中发挥的作用，其专家经验主要来源于多学科专家代表组成的团队，针对具体临床问题的诊疗方案进行共识的结果。成员构成无要求，证据利用也无要求，无证据等级及评价，可能有偏倚。

图2: CSCO胃肠间质瘤诊疗指南证据类别与推荐等级

CSCO胃肠间质瘤诊疗指南特点

叶颖江教授着重强调了CSCO胃肠间质瘤诊疗指南的特点。新指南利用表格和注释相结合的方式，使得整本指南简明扼要、一目了然；同时，还对最新的靶向药物进行了推荐，纳入瑞普替尼和阿泊替尼治疗的最新临床证据；需要注意的是，新指南在专门的章节对小GIST进行了描述，首次发布了小GIST专家共识。

叶颖江教授表示，新指南中来自中国的研究数目较过往显著增多。

GIST病理诊断的更新

在基因驱动治疗的时代，GIST是实体肿瘤靶向治疗最为成功的肿瘤类型。因此，面对有条件的患者，应建议其使用靶向药物治疗。

叶颖江教授说道，术中肿瘤破裂是高度复发风险的重要指标，因此，新指南也确定了病理性破裂的定义，将以下6种情况归属于肿瘤破裂：（1）肿瘤破损，肿瘤组织溢出；（2）血性腹水；（3）肿瘤合并穿孔；（4）侵润周围组织；（5）分块切除；（6）切取活检。

而以下4种情况不属于肿瘤破裂：（1）肿瘤部位黏膜缺损、胃肠腔内破溃出血；（2）镜下肿瘤组织侵犯浆膜；（3）未发生并发症的经浆膜面空心针或细针穿刺活检；（4）镜下切缘阳性者。

图3: 术中肿瘤破裂是高度复发风险的重要指标

GIST影像诊断的更新

新指南在诊断随访选择中，首选增强CT扫描，并认为功能影像学检查的价值尚需临床证据。而药物治疗疗效评价，首选Choi标准。叶颖江教授遗憾的表示：“虽然功能影像学检查，在评价药物治疗后的疗效中存在一定的价值，但目前仅限于临床研究阶段，还未用在常规的指南诊断推荐中。”

图4: 影像学检查在药物疗效诊断中的价值

GIST外科治疗的更新

目前，外科手术仍是局限性或潜在可切除GIST的唯一治愈方法。在新指南中，GIST手术治疗基本原则包括（Ⅰ级推荐）：通过外科手术完整切除肿瘤，保证切缘组织学阴性，不推荐常规淋巴结清扫，术中避免肿瘤破裂和注意保护肿瘤假性包膜完整。

图5: 外科治疗证据等级推荐

过去医学界一直对GIST的R1切除术后，患者是否需要二次手术存在一定的争议。而在新指南中，明确指出R1切除患者无需再次手术。根据2019年发布的一项临床研究，对1000例接受手术治疗的GIST患者进行回顾性研究发现，原发性GIST（PRIM）或转移性造GIST（MET）R0切除或R1切除对远期预后无差异。

图6: 2019年公布的1000例GIST患者术后预后研究

小GIST的外科治疗原则

今年更新的新指南首次将小GIST独列成章，这是由于小GIST（<2cm）具有其独特的生物学行为。

目前临床上小GIST检出率增多，约30%老年人携带微小GIST(micro GIST)，绝大多数发生于胃；micro GIST有恶性潜能，但仅有＜0.1%可能发展为恶性，KIT/PDGFRA突变是部分GIST发生的早期原因，因此，治疗需注意个体化差异。

对于原发部位是胃且存在不良因素患者，Ⅰ级推荐表现为不良生物学行为的小GIST进行开放手术切除或腹腔镜切除，Ⅱ级推荐胃小弯侧、胃后壁、胃食管结合等部位GIST，腹腔镜或内镜切除（在有经验的腹腔镜中心）(2B类证据)。对于原发部位是胃且无不良因素的小GIST患者，Ⅰ级推荐定期随诊观察（2A类证据），Ⅱ级推荐对于内镜随诊困难，可考虑开放手术，对于适宜腹腔镜切除部位患者可考虑腹腔镜切除（2A类证据）；对于原发部位非胃的GIST患者，Ⅰ级推荐开放手术切除或腹腔镜切除（2A类证据）。

图7: 小GIST外科治疗相关临床研究

最后，叶颖江教授强调道，非胃来源的小GIST恶性潜能大，建议手术治疗。

GIST药物治疗的更新

对于高危患者，临床普遍认为应给予伊马替尼辅助治疗3年，而新指南对高危患者的辅助治疗时长做了更为清晰的界定。Ⅰ级推荐伊马替尼辅助治疗3年（1A类证据），同时依据单臂Ⅱ期研究PERSIST-5的结果，在Ⅲ级推荐中也写入伊马替尼辅助治疗5年，证据级别不高，为3类证据。而且在脚注中注明：肿瘤破裂者应延长伊马替尼辅助治疗时间，至于延长多久，尚缺乏相关证据支持。

中危患者按是否胃来源进行区分，胃来源的患者Ⅱ级推荐给予伊马替尼辅助治疗1年（2A类证据），非胃来源的患者Ⅰ级推荐给予伊马替尼辅助治疗3年（2A类证据）。

低危或极低危患者不推荐辅助治疗。

最后，叶颖江教授强调道：“阿泊替尼（NABIGATOR）和瑞派替尼（INVICTUS）是两个不得不提的创新性的药物。”阿泊替尼是一种强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA 活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和对伊马替尼治疗原发耐药PDGFRA外显子18D 842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。

叶颖江教授引用了另一位专家的发言结束了本次汇报，他说道：“CSCO指南不同于卫健委主持的规范，要有前瞻性和先进性。目前，GIST的后线治疗和罕见类型治疗获得了明显的进展，研发成功了精准治疗新药。2020年初，FDA批准了Avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST患者，同时，基于精确TKI活性位点的新药Ripretinib已经问世，能够广谱、强效抑制c-KIT和DGFR的不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，在其三期临床试验（INVICTUS）研究，达到了显著改善患者无进展生存期（PFS）的主要终点。鉴于此，早前FDA已经授予 Ripretinib 以‘突破性疗法（BTD）’，用于已接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗发生耐药进展的晚期GIST患者；而现在，FDA正式受理了Ripretinib的新药上市申请。”