CSCO 2020 ｜钦伦秀教授：联合与序贯，两大策略助力抗血管靶向治疗

恶性肿瘤已经成为人类健康的一大威胁，长久以来，如何提高肿瘤治疗的疗效，一直是无数医务和科研工作者竭尽全力想要解决的问题，也是广大肿瘤患者最为关心的方面。对于肿瘤的治疗，除了传统的手术和放化疗之外，近年来靶向治疗和免疫治疗也逐渐兴起，成为重要的肿瘤治疗手段。

从1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗获批用于治疗CD20+B细胞淋巴瘤以来，历经20余年的发展，靶向治疗已经逐渐走向成熟，多个靶向药物相继上市用于临床肿瘤治疗，惠及众多肿瘤患者。

图1 靶向治疗发展历程

在所有的靶向药物中，抗血管药物占有举足轻重的地位。1971年Folkman发现血管生成在肿瘤发生发展过程中扮演着重要的角色，提出肿瘤的生长和转移均依赖血管，为抗血管生成药物用于肿瘤治疗提供了理论依据。迄今为止，以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物成功用于多种肿瘤的治疗，大有成为肿瘤治疗主力军的趋势。在2020年CSCO学术年会上，来自复旦大学附属华山医院的钦伦秀教授就抗血管靶向治疗的问题和对策做了精彩地讲解，指出目前抗血管靶向药物应该在寻找分子标志物、探索增效、克服耐药、关注副作用等几个方面寻求破局，而在本次大会上，他对探索增效，即如何提高抗血管靶向治疗的疗效投入了更多关注。

孤军作战不可取，联合治疗是趋势

多元化的肿瘤治疗手段为临床治疗提供了更多的可选方案，也让强强联合成为可能。抗血管靶向药物既可以和传统的手术、局部消融和放化疗等并用，也可以和其他的靶向药物、免疫治疗联袂。其中，和免疫治疗的联合被认为是最有希望治愈肿瘤的方法，免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、阿司匹林、IFN（干扰素）、巨噬细胞抑制剂等。近年来，免疫治疗和靶向药物治疗已经成为肝癌治疗的主流，也是研究的热点，众多联用方案中，PD-1抑制剂联合血管内皮生长因子受体（VEGFR）是治疗肝细胞癌（HCC）患者正在研究的主要方法。

图2 联合治疗成主流

至于为什么抗血管靶向治疗和免疫治疗联合会起到一加一大于二的效果，钦伦秀教授也提到，血管生产因子具有免疫抑制作用，而抗血管生成和免疫治疗联合以后可以起到很多的协同作用，包括促进免疫细胞浸润，下调PD-1、CTLA-4、TIM-3表达，减少免疫抑制细胞的聚集、促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境的缺氧状态等，对抗肿瘤治疗具有十分积极的意义。临床前研究证明，PD-1/PD-L1抑制剂能够提高肿瘤对抗血管生成治疗的敏感性，并且能够提升抗血管生成的疗效，反之亦然，亦即抗血管生成治疗和免疫检查点治疗相辅相成，相得益彰。

图3 抗血管生成药物的免疫抑制作用

根据罗氏公司IMbrave150研究，将阿特珠单抗和贝伐单抗联合用于晚期HCC的一线治疗，并且与索拉非尼进行比较，该研究纳入了501名需要进行一线治疗的无法进行手术切除的HCC患者，研究结果显示，联合治疗方案将患者的无进展生存期（PFS）从索拉非尼的4.3个月提高到了6.8个月，总生存期在数据统计时尚未达到，但联合用药的患者在12个月时的总生存率（OS）为67.2%，而索拉非尼组则为54.6%，可见联合治疗的优越性。

图4 阿特珠单抗+贝伐单抗VS索拉非尼

除去此项联合，钦伦秀教授还介绍了仑伐替尼和帕博利珠单抗（又称可乐组合）、仑伐替尼联合纳武利尤单抗、卡博替尼联合阿特珠单抗等在临床上取得了不错效果的组合，其中，可乐组合不仅具有良好的治疗效果，还可以作为辅助转化治疗的手段，为不可手术的患者提供更多的可切除手术机会。

序贯：多种用药方案交替使用

但是联合用药也并非无往不利，对于某些特殊情况，也有其局限性。以HCC为例，在我国，90%以上的HCC患者合并慢性肝病，使其不能无限制使用药物叠加的治疗方案，病人的耐受性较差。汤钊猷院士在《现代肿瘤学》第三版中指出，肝癌治疗已由“外科为主”变为“综合与序贯”的策略。

序贯既包括传统的手术、放化疗和靶向治疗、免疫疗法等新型疗法的序贯，也包含一二线药物的序贯和交替，最近最新的在研项目还提出了转化/新辅助治疗的治疗方式，即使用靶向药物使没有手术机会的患者经过转化后成为可切除的治疗。

钦伦秀教授以一HCC患者为例讲述了序贯治疗的效果，该患者手术治疗以后发生肺转移，经过传统治疗后联合分子靶向治疗，使用索拉非尼出现耐药后再换用阿帕替尼，采用多模式序贯治疗方案，最终延长了患者生存期，证明序贯治疗在临床上是切实可行的。

图5 HCC术后肺转移的多模式序贯治疗

总之，随着医学技术的进步，临床上治疗肿瘤的手段多样，如何发挥出这些治疗方法的最大效用，还需要进一步探索，强强联合，交替序贯将是未来肿瘤治疗的趋势。