JVI特别综述:代谢综合征增加病毒感染所致重症风险

2020
09/21

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麦田兔子 / 生命科学前沿
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来自孟斐斯圣犹达儿童研究医院的科学家们在Journal of Virology杂志发表了一篇综述文章,总结了目前关于代谢综合征对冠状病毒和流感病毒发病机制影响的研究成果;并且讨论了在患有代谢综合征的个体中建立病毒疾病进展模型的发展。

 

代谢综合征(MetS)是一组复杂的代谢紊乱症候群,是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素。其以内脏脂肪增多、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、内皮功能障碍、高血压和血脂异常等为特征。当人体代谢紊乱时便会破坏体内免疫反应平衡,而病毒感染可进一步损害这些反应并加快代谢疾病的进程。虽然代谢综合征相关病症被认为是病毒感染程度增加的高危因素,但对代谢性疾病如何影响病毒发病机制的探索却寥寥无几

近日,来自孟斐斯圣犹达儿童研究医院的科学家们在Journal of Virology杂志发表了一篇名为:Metabolic Syndrome and Viral Pathogenesis: Lessons fromInfluenzaand Coronaviruses的综述文章,总结了目前关于代谢综合征对冠状病毒和流感病毒发病机制影响的研究成果;并且讨论了在患有代谢综合征的个体中建立病毒疾病进展模型的发展。

PART 01 肥胖、II型糖与冠状病毒尿病(T2DM)

Ø  肥胖与冠状病毒

最近,美国疾病控制和预防中心(CDC)称:肥胖是COVID-19型冠状病毒所致重症的高危因素。一项回顾性队列研究发现,在确诊为COVID-19感染的住院患者中,几乎50%是肥胖的。最近的一项研究分析了COVID-19在脂质代谢失调中的作用, 转录组分析显示,COVID-19感染显著上调了支气管上皮细胞NHBE的脂类特异性基因和促炎细胞因子水平。病毒可以利用蓄积的脂质形成脂筏,从而增强其进入、复制和子代的释放。脂质代谢的上调可能为病毒劫持宿主细胞完成其复制周期提供更多机会。

Ø II型糖尿病和冠状病毒

II型糖尿病也被认为是COVID-19感染加重的高危因素,在之前爆发的冠状病毒感染,如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和SARS冠状病毒期间,II型糖尿病是重症病例中最常见的共病。最近一项对174名感染COVID-19患者的研究发现,患有糖尿病的患者发展为危重症的风险明显高于非糖尿病患者。胸部计算机断层扫描(CT)显示糖尿病患者有更为严重的肺部异常,有明显的噬中性粒细胞浸润增加、淋巴细胞减少表现。这些数据表明,COVID-19可通过诱导双侧肺炎和细胞因子的过度表达破坏肺上皮-内皮屏障导致肥胖患者和II型糖尿病患者发展为危重症。

最近CDC数据显示,美国ICU病房32%的COVID-19患者为糖尿病患者。在对武汉感染COVID-19的416名住院患者研究中发现,近20%的患者有心脏损伤,而超过50%有心脏损伤记录的患者都有高血压病史。这些临床报告提示,由于COVID-19感染破坏了血管,所以已有血管损伤的II型糖尿病患者发展为危重症的风险更高。然而,COVID-19攻击心脏和血管的机制尚未阐明。

PART 02 肥胖、II型糖尿病与流感病毒

Ø 肥胖与流感病毒

2009 H1N1流感大流行时, 流行病学研究首次认识到肥胖是流感病毒感染进程加重的高危因素,同时增加了流感相关的死亡。确诊为2009 H1N1感染的住院病人中,有近三分之一是病态肥胖。肥胖增加了病人在重症监护室(ICU)的时间以及流感病毒感染时使用有创机械通气的治疗时间

此外,肥胖还可影响流感病毒的传播。在一项研究了三个季节中肥胖和流感病毒传播时间之间的关系中,针对尼加拉瓜的家庭传播发现,有肥胖症状的甲型流感感染病人比无肥胖症状的甲型流感感染病人传播时间长42%。另一项研究表明肥胖大学生呼出的飞沫中病毒载量高于相对瘦的学生。表明,与肥胖相关的长时间病毒脱落增强了传染性气溶胶的释放,促进了流感病毒在空气中的传播。证实肥胖与病毒感染的致死性、病毒在空气中的滴度以及传播密切相关。

Ø  II型糖尿病与流感病毒感染

同样,流行病学研究表明,II型糖尿病患者比非II型糖尿病患者更容易发生流感相关死亡。2009 H1N1大流行时,II型糖尿病患者与流感相关的住院风险增加了三倍,进入ICU的可能性增加了四倍。小鼠体内数据也表明,患有糖尿病的甲型流感感染小鼠肺病毒滴度及敏感性增加。此外,酮症酸中毒可为病毒从核内体释放提供有利的环境,进一步促进病毒复制和病毒子代的释放,增强病毒发病机制。表明II型糖尿病增加了急性流感病毒感染和重症发生的风险。

图2 肥胖和II型糖尿病会损害宿主免疫,增加流感病毒感染的严重程度。

PART 03 代谢综合征中病毒发病机制的实验模型讨论

由于病毒本身的特殊性,导致不同种属对病毒感染的敏感性、适应性等千差万别。所以建立适当的模型研究病毒的发病机制具有一定的挑战性。目前为止,鉴于细胞系无法充分反映体内环境、代谢产物等对病毒进展过程的影响,原代人源细胞的培养已成为人们普遍使用的手段,人原代上皮细胞和内皮细胞的共培养被用于细胞-细胞和免疫细胞的相互作用体内模型;此外,肥胖小鼠模型可通过遗传操作或高脂饮食诱导,用于了解代谢疾病微环境如何影响病毒感染。

但由于代谢综合征发生过程中的代谢重新编程受多种因素的影响,所以这些都不能在实验室中轻易模拟出来。受体分布、病毒传播、病毒适应等差异,导致老鼠在理解许多呼吸道病毒的致病性和毒力方面并不是理想的模型。雪貂被广泛用于人类流感和许多其他急性呼吸道病毒感染的动物模型建立,被认为是传染性呼吸道病毒通过空气和接触传播的最佳模型。最近的一项研究证实,雪貂对COVID-19感染高度敏感。

图3 研究人代谢综合征中流感病毒和冠状病毒发病机制的实验系统

代谢疾病微环境中的免疫应答受损和慢性炎症为病毒利用宿主细胞增强病毒发病机制提供了理想的条件。因此,肥胖、II型糖尿病和相关共病已被确定为严重流感病毒和冠状病毒感染的危险因素。

众所周知,接种疫苗是预防流感病毒毒株的最有效策略。然而有研究表明,肥胖会损害疫苗效应。虽然接受季节性流感疫苗的肥胖成年人可以产生强劲的抗体效价,但肥胖仍使他们患流感病毒感染和流感样疾病的风险增加了一倍。表明,在高危人群中使用抗体滴度来确定免疫相关的保护可能存在不全面性。因此,需要更一致的方法来评估所有人群的保护性血清学反应和疫苗效力。

考虑到物种间的差异、代谢途径的复杂性和组织连通性所引起的问题,建立生物学相关的模型仍然是一项挑战。随着病毒病原体的不断出现,以及代谢综合征的日益流行,代谢重编程如何影响感染的易损性和治疗方法的有效性格外重要。在研究代谢综合征如何影响COVID-19的传播和疾病严重程度时,饮食诱导的肥胖雪豹模型也值得关注。

未来的研究应设法阐明代谢异常如何增强病毒发病机制,确定潜在的治疗靶点,这将在全球防范新出现的季节性和大流行病毒毒株方面发挥重要作用。

参考文献:

Smith M,Honce R, Schultz-Cherry S. Metabolic Syndrome and Viral Pathogenesis: Lessonsfrom Influenza and Coronaviruses. J Virol. 2020;94(18):e00665-20.

 

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关键词:
代谢疾病,病毒感染,肥胖,糖尿病

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