男性更易患结直肠癌,这与雄性激素水平有关,山东大学李景新团队揭示背后的分子机制

2020
09/21

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生物世界 / Bio生物世界
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山东大学齐鲁医学院李景新团队发表在Stem Cell Reports的最新研究揭示了雄性激素在促进增殖和抑制分化中的作用,表明基质细胞构成了肠道干细胞的微环境,为男性结直肠癌的高发病率提供了可能的解释。

世界卫生组织(WHO)最新统计,结直肠癌是全球范围内发病率排名第三、致死率排名第二的癌种。结直肠癌可能发生在任何年龄,但大多只影响老年人,它通常开始于结肠内部形成的称为息肉的小而良性的细胞团,但随着时间的流逝,其中一些息肉可能会变成癌性。

在美国和其他一些发达国家,结直肠癌的发病率已经稳定或正在下降,但是在某些发展中国家,尤其是中国,结直肠癌的发病率和死亡率正在增加。

尽管我们在结直肠癌的手术技术和治疗方面已经取得了很大的进步,但在过去的几十年中,结直肠癌患者的5年相对生存率没有显著提升。因此,迫切需要更好地了解调控结直肠癌发生和发展的分子机制。

此外,研究表明,男性结直肠癌的发病率更高,且男性结直肠癌患者死亡率明显高于女性患者。但是,这种性别差异的分子机制仍然未知。

近日,山东大学齐鲁医学院李景新团队等在 Stem Cell Reports 杂志发表了题为:Androgen Maintains Intestinal Homeostasis by Inhibiting BMP Signaling via Intestinal Stromal Cells 的研究论文。

该研究揭示了雄性激素通过靶向肠道基质细胞中的雄性激素受体,负向调控BMP喜好通路,从而在肠道干细胞增殖和分化中的作用。该研究为男性结直肠癌的高发病率提供了可能的解释。更重要的是,该研究为通过调控雄性激素来治疗结直肠癌奠定了基础

许多与生活方式有关的因素都与结直肠癌有关,饮食、体重运动与结直肠癌风险之间的联系比其他类型的癌症更为紧密。而且结直肠癌受到性别的强烈影响,男性的发病率和死亡率明显高于女性

先前已经证明,肠和结肠上皮之间的排列和干细胞微环境相似,通过调节小鼠中的雄激素水平,研究团队发现高雄激素水平会导致肠道干细胞(ISC)分裂得比平时更多,同时产生的成熟上皮细胞也更少。

接下来,研究团队进行了睾丸切除术、卵巢切除术,以及在雄性小鼠中抑制雄激素受体,以研究雄激素对肠道干细胞(ISC)终末分化的影响。

研究结果表明,与对照组相比,睾丸切除术后雄性的杯状细胞、肠内分泌细胞和Paneth细胞均增加,补充二氢睾丸激素(DHT)可以逆转这种现象。还发现雄激素可能会减少分泌谱系和肠上皮细胞的数量。

然后,研究人员在睾丸切除的雄性小鼠体内选择性抑制了BMP通路,结果与外源雄激素的反向作用一致,BMP抑制剂逆转了由睾丸切除引起的分泌谱系的增加和细胞增殖的减少。

研究人员还抑制了BMP下游信号(Id1和Msx1)的上调,进一步证明雄激素可能是BMP通路的选择性抑制剂

相反,雄激素受体激动剂抑制肠道干细胞(ISC)分化,但增加卵巢切除小鼠的细胞增殖。从机制上讲,雄激素受体的激活会增加原代基质细胞中BMP抑制剂的表达,但会降低BMP4和Wnt抑制剂的表达,从而促进肠道类器官的生长。

总的来说,该研究揭示了雄性激素在促进增殖和抑制分化中的作用,表明基质细胞构成了肠道干细胞的微环境,为男性结直肠癌的高发病率提供了可能的解释。更重要的是,该研究为通过调控雄性激素来治疗结直肠癌奠定了基础

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.08.001

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关键词:
结直肠癌,雄性激素,性别,BMP通路

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