CSCO 2020丨牛晓辉教授：谈“骨”论今，晚期肾癌转移有新招！

提到肾癌，很多人可能对此并没有太多概念。顾名思义，肾癌是发生在肾上的一种癌变。肾癌全名为肾细胞癌（RCC），起源于肾小管和集合小管上皮系统，它是成年人中最常见的肾癌类型，发生率达90%~95%。近几年，我国肾癌的发病率和死亡率增加明显。与20世纪80年代相比，目前早期肾癌发病比例升高，晚期肾癌比例下降，其中无症状肾癌的比例已从8%上升至33%，肾癌最初的治疗通常以部分或全部切除受累肾脏为主。

远处转移是癌症进展的特点之一，在肾癌中，骨转移是第2常见的转移部位，仅次于肺转移灶。据悉，约35%~40%的转移性肾癌合并骨转移。2020年9月20日，在第23届全国临床肿瘤大会暨2020年CSCO学术年会上，来自北京积水潭医院骨肿瘤科的牛晓辉教授对晚期肾癌骨转移的骨科治疗进展和临床心得进行了精彩分享，牛晓辉教授作为骨肿瘤领域内颇有造诣的专家，他的分享引发了与会同道的深入思考，同时对临床骨转移肾癌患者的治疗策略提供了新的借鉴。

骨转移——晚期肾癌的又一大威胁

骨骼是晚期肾癌的第二转移灶，牛晓辉教授在会上首先直面了晚期肾癌骨转移面对的挑战。牛晓辉教授介绍说，很多晚期肾癌的发现正是因为骨转移症状的出现，骨转移与肾癌患者的不良预后相关，一旦发生骨转移，肾癌患者的中位生存期仅为12~28个月，而初诊无骨转移的肾癌患者发生骨转移的中位时间为25个月，71%的患者至少经历一次骨相关事件（skeletal-related event，SRE），其中第1、2、3次SRE的中位时间分别为2、5、12个月。

图1 牛晓辉教授做晚期肾癌骨转移骨科治疗的学术分享

作为骨科领域的探索者，在牛晓辉教授看来，骨骼在X射线下形成了黑白世界，而成像的灰色地带却隐藏了很多无限空间。“人体发生骨转移后会出现1800个以上人类无法识别的灰阶变化，这些正是人体骨变化最值得探究之处，要想研究透彻，那将是一件很难做到的事情。”牛晓辉教授深深认识到了肾癌骨转移所要面对的未知挑战，但言语间也表达出了挑战未知的那份决心和驱动力。

骨转移治疗——据疾病本身和生存时间双决策

众所周知，骨转移患者发生的越早预后越不好，反之发生的越晚，预后相对好些。牛晓辉教授解释道，为什么要强调骨转移的发生时间，因为骨科治疗的选择是根据患者疾病本身和生存时间来决定。

  图2 牛晓辉教授介绍肾癌骨转移患者中位生存时间

在诊断肾癌患者骨受累情况时，骨扫描、全身MRI、PET-CT是主要的检测手段。“骨扫描是展示骨代谢的情况，同时要注意检测频率，不要经常做，需要通过间隔性的时间判断是否有新发病灶。”牛晓辉教授通过积累的临床经验这样说到，并且通过具体的扫描成像举例阐述了骨扫描的意义。

图3 骨扫描在肾癌骨转移患者的诊断中具有一定意义

肾癌的骨转移主要体现在溶骨性，比如降低骨完整性、诱发骨疼痛、导致SRE发生显著，其中SRE主要包括病理性骨折、需要放疗的骨痛、需要手术治疗的即将发生的骨折、脊髓和神经压迫以及高钙血症。在肾癌骨转移的调控机制中，牛晓辉教授重点讲述了RANKL-RANK-OPG信号通路，据Beuselinck研究分析，RANK/OPG比例增大与骨转移发生时间快慢有关。

 图4 肾癌骨转移通过RANKL-RANK-OPG信号通路发挥主要调控作用

牛晓辉教授补充列举了肾癌转移的十大分子机制，这些机制包括TGF-巨噬细胞在肾癌骨转移中的作用、促肾上腺素-α/表皮生长因子受体信号转导的作用、胰岛素mRNA结合蛋白-3的作用、钙黏蛋白11的作用、PTHrP的作用、钙/钙感应受体的作用、AKT/整合素-ap5信号通路的作用、机制酶和MET的作用和MicroRNA的作用以及其他免疫原性生物标志物。

通过CSCO发布的2020版肾癌诊疗指南，牛晓辉教授重点介绍了最新指南中针对骨靶向治疗提出的两种药物——唑来膦酸与地舒单抗，唑来膦酸作为破骨细胞活性有效抑制剂被广泛应用于各种恶性肿瘤的骨转移，而地舒单抗作为“外源性OPG”可抑制晚期癌症患者的骨吸收，用于包括双磷酸盐治疗失败的患者。

 图5 牛晓辉教授介绍CSCO发布2020版肾癌诊疗指南

靶向治疗——转移性肾癌中显优势

靶向治疗的出现，打开了癌症治疗的新局面。在靶向药物应用之前，转移性肾癌SRE发生率可达74%~85%。“尽管靶向药物的持久性治疗效果有待确定，但它的出现必然是一个进步，像抗血管生成的靶向药物，它可以延长总生存率。”牛晓辉教授肯定了靶向治疗药物在转移性肾癌中的临床价值。

既往，细胞因子免疫治疗是晚期肾癌骨转移的标准治疗方法，而今，靶向药物表现出更好的反应和无进展生存。对比前靶向治疗时期（1992-2004年）和靶向治疗时期（2005-2009年）牛晓辉教授借用一组数据证实了这个想法，在前靶向治疗时期，转移性肾癌的疾病特异性生存率（DSS）为13个月，而后靶向治疗时期为16个月。

肾切除术后10年以上发生复发或转移被认为是不寻常的肾癌，牛晓辉教授列举了一项研究同样强调了对晚期肾癌患者基于临床症状进行随访和监测的重要性。据Miyao研究报告显示，晚期肾癌患者15年的转移率为10.5%，20年的转移率为21.6%，6.4%的患者有44个部位的晚期复发。

“多途径治疗可最大限度提高患者的获益率，而手术可使部分患者治愈，并且应在靶向药物前进行。针对骨转移的药物治疗仅能以姑息为目的，并且要做到持续监控与治疗。”牛晓辉教授最后总结了晚期肾癌转移的治疗策略，多位与会同道受益颇多。