“神药”二甲双胍再添新功能:可逆转肝脏炎症

2020
09/17

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生物世界 / Bio生物世界
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二甲双胍除了可以治疗Ⅱ型糖尿病,近日美国索尔克生物研究所的研究人员还发现AMPK调控Raptor和TSC2介导二甲双胍对合成代谢和炎症的转录调控作用,从而逆转肝脏炎症。

没错,今日的主角还是我们的“神药选手”——二甲双胍!它又一次更换“马甲”登上了新的舞台!

等等,为什么要说“”呢?

当然是因为我们的“神药选手”能者多劳,身兼数职啦。

实际上,二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物,在全世界范围内有数亿名患者在使用。与此同时,除了降血糖之外,二甲双胍还能改善血脂代谢、减肥、减少心血管并发症发生几率,甚至有抗衰老抗肿瘤的效用。

近日,美国索尔克生物研究所的研究人员在 Genes & Development 杂志上发表题为:AMPK regulation of Raptor and TSC2 mediate metformin effects on transcriptional control of anabolism and inflammation 的研究论文。

这项研究表明,AMPK调控Raptor和TSC2介导二甲双胍对合成代谢和炎症的转录调控作用,从而逆转肝脏炎症

二甲双胍(Metformin),是从一种丁香植物中提取出来的,而这种植物已经有一千多年的药用历史了。但遗憾的是,二甲双胍的治疗分子机制较为复杂,直至今天,科学家们至今仍未能完全了解二甲双胍为什么能如此有效地控制血糖,同时还能改善多种疾病。

实际上,早在20年前,科学家就发现二甲双胍能激活AMPK信号通路,该通路能在低营养条件下保存细胞能量,并在运动后在体内自然激活。

12年前,本研究的通讯作者 Reuben Shaw 教授发现,在健康细胞中,AMPK启动了级联效应,调节两种名为RaptorTSC2的蛋白质,导致主控生长调节因子——mTORC1被阻断

这些发现有助于解释二甲双胍是如何抑制肿瘤细胞生长的。与此同时,科学家们还发现了许多受二甲双胍调节的蛋白信号通路。这也引发了一个问题——在二甲双胍治疗过程中,哪些靶点是最重要的

因此,AMPK和mTORC1通路在二甲双胍背景下的相互作用模式是一个十分值得去研究的问题。

在此项研究中,研究人员在一个新的RaptorAA小鼠模型中研究了AMPK直接介导的RAPTOR丝氨酸磷酸化作用。在该模型中,AMPK丝氨酸磷酸化位点——Ser722和Ser792被突变为丙氨酸,因此它们的AMPK通路被阻断,但能够接受其他蛋白信号通路的输入。

AMPK丝氨酸磷酸化位点——Ser722和Ser792被突变为丙氨酸

这些小鼠被喂食可引发糖尿病的高脂肪食物,然后用二甲双胍治疗。研究人员发现,二甲双胍对肝细胞的作用不再像对正常糖尿病动物那样,这表明AMPK和mTORC1之间的相互作用对二甲双胍疗效至关重要

通过观察肝脏中调控的基因,研究人员发现,当AMPK不能与Raptor或TSC2互作时,二甲双胍对数百个基因的作用被阻断。其中一些基因与脂质代谢有关,这有助于解释二甲双胍为什么可以调节脂代谢

更令人惊讶的是,许多其他的基因反而与炎症密切相关!遗传数据显示,二甲双胍通常会启动抗炎途径,而这些作用需要AMPK、TSC2和Raptor的参与

二甲双胍调节基因表达

对此,索尔克生物研究所博士后研究员、本研究的第一作者Jeanine Van Nostrand说道:“我们并没有刻意去寻找二甲双胍在炎症中的作用,所以,当它如此强烈地调节炎症基因时,我们感到很惊讶。”

值得一提的是,患有肥胖症和糖尿病的人经常表现出慢性炎症,这进一步导致体重增加和其他疾病,包括心脏病和中风。因此,确定二甲双胍与AMPK、mTORC1在控制血糖和炎症中的相互关系,对揭示二甲双胍可以通过多种途径治疗代谢性疾病十分重要

二甲双胍通过AMPK、mTORC1信号通路调节RAPTOR和TSC2的原理图

与此同时,二甲双胍与部分运动诱发的益处十分相似。因此,研究团队对探索Raptor和TSC2是否会参与许多有益的锻炼十分感兴趣。

通讯作者 Reuben Shaw 教授表示:如果运动所带了的益处与开启AMPK和关闭mTORC1相关,那么,这意味着我们可以更好地用新的疗法来模拟这些效果!

总而言之,此项研究探索了二甲双胍在炎症疾病中的分子效应机制和潜在应用,特别是那些涉及肝脏炎症的疾病。这些发现表明AMPK、RaptorTSC2是炎症疾病的潜在治疗靶点,应当更深入地研究二甲双胍及其他AMPK激动剂或mTOR抑制剂在治疗炎症疾病的应用!

参考文献:

1、http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.339895.120

2、https://www.genengnews.com/news/inflammation-in-the-liver-reversed-by-metformin/

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关键词:
二甲双胍,AMPK,糖尿病,代谢,炎症,肝脏

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