别嘌呤醇对慢性肾脏疾病进展的影响

2020
09/17

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血尿酸升高与慢性肾脏疾病(CKD)和终末期肾脏疾病的发生发展风险增加密切相关。血尿酸升高是否是CKD的起因,或者血尿酸升高是否为CKD进展的表现之一,又或者二者兼而有之,这一点尚不清楚。

血尿酸升高与慢性肾脏疾病(CKD)和终末期肾脏疾病的发生发展风险增加密切相关。有观察性研究表明,血尿酸水平与蛋白尿、CKD、终末期肾病发展、心血管死亡(CV)事件在内的结局间呈线性关系。其中,血尿酸升高是否是CKD的起因,或者血尿酸升高是否为CKD进展的表现之一,又或者二者兼而有之,这一点尚不清楚。

最新研究

2016年9月,美国国家肾脏基金会回顾并报告了目前的研究现状,并建议对普通人群和CKD患者进行别嘌呤醇或非司他的进一步试验。因而开展了以下RCT,旨在验证以下假设:别嘌醇降低尿酸治疗可在104周内可减轻CKD患者肾小球滤过率(eGFR)下降,研究结果于2020年7月25日在线发表于NEJM。

图片来源于:The New England Journal of Medicine 官网

研究招募的对象为CKD 3/4期且无痛风病史的患者,基线尿白蛋白(mg)/肌酐(g)≥265或eGFR 在接受治疗前一年下降至少3.0 ml/min/1.73m2。由于招募缓慢,在620名预期患者中,仅369名受试者被随机分配接受100-300 mg别嘌醇(185例)或安慰剂(184例),最终363例患者最终纳入主要结局评估中,主要结局是随访到第104周eGFR的变化。

01 别嘌呤醇并未减轻CKD患者eGFR的下降

1. 主要结局

别嘌呤醇组和安慰剂组之间eGFR的变化无显着差异,每年分别下降3.33和3.23 ml/min/1.73m2(差异-0.10,P =0.85)(图1)。

事后分析显示,如果达到了620名患者的目标入组,那么检测到每0.6 ml/min/1.73m2 预定临床意义差异的条件效力将只有1/1000。结果表明,满足30%终止率要求的样本为1006例患者。1006名患者的样本量的条件效力为17%(无效指数为83%)。

 图1 服用别嘌醇对eGFR的影响

2. 次要结局

如图2所示,别嘌醇组和安慰剂组分别有28%和22%患者eGFR下降40%,41%和37%患者eGFR下降30%,组间差异均不显著。不论是以eGFR下降40%作为评估标准,还是以eGFR下降30%作为评估标准,两组患者终末期肾脏疾病或全因死亡的次要复合终点事件差异不显著(表2)。

表2 别嘌醇对次要结局的影响

如图2A所示,尽管别嘌呤醇组在随访期内血尿酸水平较安慰剂组降低:别嘌醇组平均血尿酸水平在第12周降至5.1 mg/dL(300 μmol/L),并保持在5.3 mg/dL(320 μmol/L)长达104周;安慰剂组在第12周时的平均血尿酸水平为8.2 mg/dL(49 0μmol/L),并维持在8.2 mg /dL(490 μmol/L),在调整基线值后,两组患者血尿酸水平的平均差异为-2.7mg/dL(-160μmol/L),但两组患者的尿白蛋白/肌酐(图2B)、收缩压、舒张压间没有显著组间差异 

图2 别嘌醇对血尿酸和尿蛋白/肌酐的影响

02 不良事件发生率

两组严重不良事件发生频率相似:170例别嘌醇组参与者中有84名(46%)出现严重不良反应,这一数据在安慰剂组为79名(44%)(表3)。别嘌醇组和安慰剂组分别有6%和3%患者出现死亡。非严重不良药物反应(包括皮疹)的风险没有显着差异。

表3 严重不良事件

03 讨论

尽管别嘌醇组的血尿酸水平持续下降35%,但在104周的随访期内,研究者没有观察到CKD3/4期患者以及疾病风险增加患者在使用别嘌醇治疗后eGFR下降速度变慢。此外,研究者也没有观察到蛋白尿、血压或eGFR下降导致复合性肾脏结局的风险进一步降低。因此,本研究得出一个结论:血尿酸水平在慢性肾脏病的进展中不起因果作用

在本试验中,别嘌醇治疗对CKD进展没有影响,其原因可能包括:1.纳入的患者多为中度晚期CKD患者,可能限制别嘌醇延缓eGFR下降的能力;2.纳入标准不包含血尿酸水平,因此被试基线血尿酸水平参差不齐;3.研究者没有针对血尿酸水平调整别嘌醇剂量,当然这是为了避免无意间掩盖随机分配的干预措施;4.试验中有76%的患者在基线时服用RAAS抑制剂,这可能减弱了别嘌醇对该试验人群中RAAS活性的潜在影响;5.别嘌醇停用率高于预期。

作者:点点

责编:Jane

参考文献

1.Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease, June 25, 2020, N Engl J Med, 2020; 382:2504-2513, DOI: 10.1056/NEJMoa1915833.

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关键词:
别嘌呤醇,慢性肾脏疾病,CKD,血尿酸

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