Cell:环状RNA再登顶刊,中山大学揭示线粒体circRNA可作为非酒精性脂肪肝炎治疗靶标

2020
09/16

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生物世界 / Bio生物世界
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2020年9月14日,中山大学孙逸仙纪念医院苏士成、许小丁及中山大学附属第三医院高志良作为共同通讯作者,在国际顶尖学术期刊 Cell 发表的研究确定了一种线粒体特异性circRNA——SCAR,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中表达下调,向线粒体特异性递送SCAR,可降低线粒体活性氧(mROS)输出,减轻炎症,可作为NASH的治疗靶标。

线粒体(mitochondrion),是细胞的“能量工厂”,线粒体发挥重要的细胞功能,通过氧化磷酸化(OXPHOS)调节能量供应,执行细胞死亡以及Ca离子和活性氧(ROS)的细胞内信号转导,线粒体在免疫代谢疾病中也起到了关键作用,

环状RNA(circRNA),是一类非编码RNA,其特征在于3'和5'末端通过反向剪接形成共价连接。circRNA长期以来一直被认为是mRNA剪接过程的副产物,没有特定功能。但近年来,人们在真菌、原生生物、植物、果蝇、小鼠以及人类细胞中发现了许多circRNA。越来越多的研究表明,circRNA并非mRNA剪接的副产物,而是在细胞中发挥重要作用的一类RNA分子。

线粒体拥有自己半自主的基因组,除了表达蛋白以外,线粒体基因组也转录非编码RNA,然而,由于缺乏特异性递送系统,线粒体中的非编码RNA的功能在很大程度上是未知的。

2020年9月14日,中山大学孙逸仙纪念医院苏士成许小丁及中山大学附属第三医院高志良作为共同通讯作者,在国际顶尖学术期刊 Cell 在线发表题为:Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output 的研究论文。

该研究确定了一种线粒体特异性circRNA——SCAR,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中表达下调,向线粒体特异性递送SCAR,可降低线粒体活性氧(mROS)输出,减轻炎症,可作为NASH的治疗靶标。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亚型,伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤和炎症的证据,伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移,NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植

研究团队通过对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝成纤维细胞的circRNA表达谱分析,发现线粒体circRNA占NASH成纤维细胞下调circRNA的相当一部分。

通过构建靶向线粒体的纳米颗粒,研究团队观察到位于线粒体中的circRNA——SCAR,抑制线粒体活性氧(mROS)输出和成纤维细胞活化。

由PGC-1α介导的circRNA SCAR与ATP5B结合,并通过阻断CypD-mPTP相互作用而关闭线粒体通透转运孔道(mPTP)。脂质超载通过内质网应激诱导的C/EBP-同源蛋白(CHOP)抑制PGC-1α。

动物体内实验表明,靶向circRNA SCAR可减轻高脂饮食引起的肝硬化和胰岛素抵抗。而在临床上,circRNA SCAR与脂肪变性到NASH的进展有关。

总的来说,该研究确定了一种线粒体circRNA——SCAR,可作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗靶标。

论文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31000-X#%20

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关键词:
线粒体,环状RNA,非酒精性脂肪性肝炎,NASH,SCAR

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