BRACE CORONA——第一项COVID-19患者与“ACEI/ARB治疗”随机试验： “药”能不能停？

2019年12月，武汉报道了第一例新型冠状病毒肺炎（COVID-19），COVID-19是由新型β冠状病毒引起的疾病，现已被称为SARS-CoV-2。SARS-CoV-2与SARS-CoV存在79％的序列同源性，而SARS-CoV病毒就是在2002–2003年引起了大规模爆发的“非典”病毒。

由SARS-CoV-2引起的高度传染性冠状病毒病目前已迅速蔓延到100多个国家，并于2020年3月11日被世界卫生组织宣布为全球流行病。同时，世界各地的科学界迅速对此种疾病作出了反应，以确定该疾病的主要特征。

如何有效控制COVID-19的大流行，需要临床干预试验加以佐证

在COVID-19大流行的当下，有效的干预试验，可对如何控制疾病的传播病改善患者的治疗效果加以佐证。随机临床试验是评估干预措施疗效的最可靠的办法。然而，在出现突发公共卫生事件的当下，进行随机临床试验是极具挑战性的。

COVID-19患者常合并一些常见的慢性病，换而言之，存在心血管慢性疾病的患者通常是SARS-CoV-2的易感人群。患有心脏衰竭、高血压、冠状动脉心脏疾病的患者，常使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂治疗。然而，在疫情开始之初，COVID-19患者能否继续使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂，引发了广泛的争议。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统与COVID-19

SARS-CoV-2感染人体细胞时，需通过刺突蛋白与肺泡上皮细胞表面的血管紧张素转换酶（ACE）2受体结合，从而释放病毒RNA。

在COVID-19患者中，围绕是否使用RAAS拮抗剂（ACEI/ARBs）治疗仍然存在不确定性。一些假设认为，使用ACEI / ARB可能会增加病毒的传播，这是由于RAAS拮抗剂（ACEI/ARBs）使用可增加ACE2受体的表达，将有助于SARS-CoV-2病毒结合和侵入；而另一些假设认为，RAAS拮抗剂可能具有保护作用，因为ACEI/ARBs也通过减少血管紧张素2生成，从而减轻肺部炎症和纤维化，进而减轻肺损伤。

图1: 肾素-血管紧张素-醛固酮系统与COVID-19相关作用机制

目前有关RASS拮抗剂与COVID-19患者的相关研究，多存在相互矛盾的现象。多个回顾性研究表明，在COVID-19感染之前使用ACEIs/ARB可以降低COVID-19的严重程度，并与更好的预后相关，尤其是对高血压和COVID-19患者¹。然而，其他研究表明，ACEIs/ARBs的使用与COVID-19患者的严重程度和死亡率没有显著相关性²。因此RAAS拮抗剂对COVID-19患者临床预后的影响尚不清楚，仍需大型临床前瞻性试验验证。

第一项临床随机试验BRACE CORONA——验证RASS拮抗剂与COVID-19患者预后之间的相关性

近日，在ESC 2020大会上，来自巴西的学者公布了一项Ⅳ期、多中心的临床随机试验结果，首次使用随机试验验证RASS拮抗剂与COVID-19患者预后之间的相关性。该试验的主要流程设计已在今年8月发布在《美国心脏杂志》上³。

图2: Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)--The BRACE CORONA Trial

1、研究方法概述

BRACE CORONA研究，在巴西34个医院的所有COVID-19患者的登记册中，随机抽取前600名符合条件的患者，约入选了659名接受ACEI/ARB治疗且确诊为COVID-19的患者，这些患者中超过90％被诊断为高血压，而不到10％的患者被诊断为心力衰竭。入选患者按1:1随机分为继续ACEI/ARB治疗组及暂停ACEI/ARB治疗30天组。

表1: 患者纳入与排除标准

图3: 主要设计流程

该研究的主要研究终点是30天时存活及出院情况；次要研究终点是COVID-19进展，包括全因死亡，心血管死亡，心肌梗死，卒中，短暂性脑缺血发作，新发或恶化性心力衰竭，心肌炎，心包炎，心律失常，血栓栓塞事件，高血压危象，呼吸衰竭等，血流动力学失代偿，脓毒血症，肾功能衰竭，肌钙蛋白、B型利钠肽及D-二聚体水平等。

2、主要研究结果

结果表明，暂停使用ACEI/ARB组患者平均存活时间为21.9天，中位存活时间为25天；继续ACEI/ARB治疗组患者平均存活时间为22.9天，中位存活时间为25天，差异均无统计学意义。暂停组和继续组之间的平均存活天数比率为0.95（95%CI 0.90-1.01，p=0.09）。两组之间的平均差异为-1.1天（95％CI 2.33-0.17）。

图4: 主要研究终点

暂停使用ACEI/ARB组患者出院30天时存活率为91.8%；继续ACEI/ARB治疗组患者出院30天时存活率为95.0%，继续和停用ACE抑制剂/ ARB的患者的30天死亡率相似（2.8％ vs. 2.7％，HR 0.97），差异无统计学意义。

图5: 30天临时结局

BRACE CORONA将有助于指导SARS-CoV-2感染高危患者的最佳医疗管理决策

BRACE CORONA是一项针对COVID-19患者是否进行RASS拮抗剂住院治疗的多中心随机试验，旨在确定与继续使用这些药物相比，停药是否会增加存活天数和出院时间。这项研究的结果将有助于指导有关SARS-CoV-2感染高危患者的最佳管理的医疗决策。而在ESC大会上公布的结果而言，暂停使用ACEI/ARB治疗不会影响COVID-19患者30天时存活出院情况，且在轻至中度COVID-19的住院患者中常规暂时停用ACEI/ARB并没有发现临床获益，因此对于有ACEI/ARB适应症的患者一般应继续使用。

参考文献：

1. Zhang, P., et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circ Res 126, 1671-1681 (2020).

2. Yang, G., et al. Angiotensin II Receptor Blockers and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Usage is Associated with Improved Inflammatory Status and Clinical Outcomes in COVID-19 Patients With Hypertension. medRxiv, 2020.2003.2031.20038935 (2020).

3. Lopes, R.D., et al. Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)--The BRACE CORONA Trial. American Heart Journal 226, 49-59 (2020).