【Cell】麻省理工和哈佛大学共同揭示肠神经系统的单细胞图谱

导言：何为“肠道”，难道仅仅是用来消化的一根“管子”？事实上，肠道的某些能力完胜所有其他器官，甚至可与大脑媲美。它有自己独立的神经系统，称为肠神经系统（enteric nervous system，ENS），也常被称为“第二大脑”。

肠神经系统（ENS）协调消化、肠道运动和对有害刺激的反应等几乎所有活动，并将信号从肠道传递到大脑，但它们既稀少又脆弱，难以分离和研究。

而现在，麻省理工学院和哈佛大学旗下博德研究所，以及马萨诸塞州总医院的研究团队已经克服了这些挑战，他们开发了新的方法成功生成人和小鼠的ENS单细胞图谱。研究结果表明，ENS是连接肠道、免疫系统和中枢神经系统的中央枢纽，并且在肠道过敏、炎症和运动障碍以及影响大脑的疾病中起着重要作用。

9月3日，该研究发表在《Cell》杂志，由博德研究所的Eugene Drokhlyansky, Christopher Smillie, 和 Nicholas Van Wittenberghe共同领导，题为“The Human and Mouse Enteric Nervous System at Single-Cell Resolution”。

在该研究中，通过分析这些单个神经元中的基因活性，科学家推断肠道中的神经元可以与多种其他类型的细胞进行交流，包括免疫细胞。他们还发现与疾病有关的关键基因也在这些细胞中表达。

该研究的共同通讯作者，博德研究所成员Ramnik Xavier表示：“通过研究ENS中发生的情况，我们可以更好地了解该系统如何与上皮细胞、免疫细胞和其他细胞进行交流，并在整个系统内开发出治疗功能障碍的新方法。”

图解摘要

单细胞捕获

对肠道神经元的研究一直具有挑战性，一部分原因是它们稀少、脆弱，并且难以与周围组织分离。

为了克服这些障碍，研究小组设计了两种新方法以单细胞分辨率研究小鼠和人类的ENS：RAISIN RNA-seq和MIRACL-seq。RAISIN（核糖体和完整单核）RNA-seq是一种分离单个细胞的实验室协议，它既保留了细胞核，又保留了附着在细胞上的核糖体（细胞的蛋白质制造机器），从而能够更全面地观察细胞内的RNA。然后，MIRACL-Seq（挖掘稀有细胞）使研究人员能够更有效地搜索稀有细胞类型，并在分离复杂的组织样本后收集它们。

这些技术使研究小组能够描绘出5068个老鼠和1445个人类肠道神经元，以及这两个物种的不同肠道细胞类型。研究人员可以将这些方法应用于新鲜和冷冻的组织标本，并可以使用该技术来分析肠道以外一系列组织中的稀有细胞类型。

该研究的共同通讯作者Orit Rozenblatt-Rosen说：“我们团队在开发这些新技术方面的创造力和持续性，使我们能够建立并验证一个全面的肠道神经系统图谱，包括小鼠和人类。这些数据将使我们能够更好地了解肠神经系统在多种疾病中的作用，并确定导致这些疾病的遗传危险因素所作用的细胞类型。”

在ENS内部

研究小组的分析揭示了肠神经系统中数十个不同的神经元亚群，并显示这些细胞的组成及其基因表达随肠道解剖区域、年龄、甚至一天中取样时间的不同而不同。

数据还表明不同亚型的神经元和周围细胞之间存在多个新的回路。肠神经元与免疫系统之间的联系可能有助于指导未来关于神经系统如何参与胃肠道疾病以及为什么某些中枢神经系统疾病（例如自闭症谱系障碍和帕金森氏病）会以肠道功能障碍作为早期症状。

Xavier说，研究这些肠道神经元可以对肠易激综合症，肠道过敏性疾病和无法解释的肠道神经病变（消化系统神经受损或退化）产生新的见解。

他还表示：“在许多方面，肠神经元可以比作乐团的指挥。例如，对食物过敏的病人通常会在很短的时间内出现腹痛、恶心、呕吐和腹泻，这表明肠道神经元已经感觉到不对劲，并激活了一个早期预警系统。针对这些细胞进行潜在的治疗，或许能减轻人体对食物等过敏原的反应。”

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-single-cell-atlas-nerve-cells-gut.html

【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30994-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420309946%3Fshowall%3Dtrue

【3】https://www.sohu.com/a/352989162_573733