Nature发文：新冠病毒“重男轻女”背后，免疫应答的性别差异

“脆弱啊,你的名字是女人！”这是《哈姆雷特》中的经典名句，但是如果莎士比亚生在新冠肺炎大肆传播的今天，恐怕会把这句话改成“脆弱啊,你的名字是男人！”。

多项研究显示，新冠肺炎在男性中的致死率远高于女性。瑞士学者统计了多个国家新冠肺炎患者的死亡数据，其中，男性患者的死亡率均高于女性。以中国为例，死亡的患者中，男性患者死亡数占到了64%，而女性仅占34%。而感染新冠病毒的男性总死亡率为4.7%，但是这个数据在女性上仅为2.8%¹。

图1 全球各国新冠死亡数据统计

当然，新冠肺炎的死亡率还与年龄有关，年龄越大，死亡率越高。对于50岁以下相对年轻的患者而言，感染新冠肺炎后死亡率都非常低。而一旦超过50岁，死亡率就会随着年龄增长而增加，但是各个年龄段的男性死亡率都是高于女性的。譬如80岁以上的老年男性感染病毒后，死亡率达到了11.6%，但是在同一年龄阶段的女性中，死亡率仅为4.6%，男性的死亡风险约是女性的两倍²。

图2 不同年龄段男女因新冠死亡率

新冠病毒“性别歧视”的机制目前并不十分清楚，但是感染病毒后男女免疫系统应答的差异或许可以对这个现象做出一定的解释。近日，来自耶鲁大学的研究者在Nature上发表了一篇题为Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes的研究，揭示了不同性别的患者面对新冠病毒感染时免疫系统的差异³。

图3 DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2700-3

该研究检测了不同性别患者的病毒载量、病毒特异性的抗体滴度、血浆细胞因子以及血细胞表型，发现男性患者体内具有更高的固有免疫反应相关的细胞因子和趋化因子比如IL-8、IL-18和CCL5等，同时，男性患者体内也具有更高比例的非经典的单核细胞。相较而言，女性患者体内具有更多的活化的T细胞以及终末分化的T细胞亚群，这是适应性免疫更为活跃的特征。

图4 男性患者固有免疫反应相关细胞因子水平更高

对患者的临床表现分析发现，具有更弱的T细胞应答的男性患者相比T细胞应答稍强的男性患者往往预后不良，而且在男性中，T细胞应答的强弱与年龄呈现显著的负相关，即年龄越大，T细胞应答越弱。而对女性患者的固有免疫应答相关的细胞因子水平的纵向比较发现，高的细胞因子水平预示着更恶劣的疾病状态。

图5 女性患者活化及终末分化T细胞比例更高

该研究为新冠肺炎在不同性别患者的病程发展的进一步机制研究提供了坚实的基础，这并不是学界第一次观察到性别对于感染免疫的影响，甲型肝炎和肺结核也明显更加偏爱男性，女性通常对于疫苗也有更强的免疫反应。由此可见，男女有别真是体现在方方面面，男同胞怕是要仰天长啸，慨叹老天在这方面的不公平了。

同时，这项研究也提示使用能够上调T细胞免疫应答的疫苗或者治疗手段也许对男性患者的新冠肺炎具有良好的治疗效果，而对女性患者的治疗则可能需要从削弱固有免疫应答着手，如果不考虑性别使用“一刀切”的诊断和治疗方式也可能并不能达到理想的效果。

参考文献

1. Gebhard, C., Regitz-Zagrosek, V., Neuhauser, H.K., Morgan, R. & Klein, S.L. Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe. Biology of Sex Differences 11, 29 (2020).

2. Pastor-Barriuso, R., et al. SARS-CoV-2 infection fatality risk in a nationwide seroepidemiological study. medRxiv, 2020.2008.2006.20169722 (2020).

3.Takahashi, T., et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature (2020).