【Science子刊】连老年痴呆症都男女有别!首次发现女性X染色体可使患者寿命更长!

2020
08/31

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转化医学网 / Cathy
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近日,加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家发现了其中的奥秘,研究表明女性的X染色体能够给患者提供更好的适应力。

导言:阿尔茨海默氏症(AD)的主要性别差异是女性患者比男性患者的寿命更长,而且从临床表现上看,男性患者也表现出更多的认知缺陷。近日,加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家发现了其中的奥秘,研究表明女性的X染色体能够给患者提供更好的适应力。

以往人们认为,女性更容易得阿尔茨海默氏症,而现在加州大学旧金山分校的科学家在研究中得到证据,发现女性具有免受疾病侵袭的遗传保护。他们发现X染色体能够给患者提供更好的适应力,而由于女性具有两条X染色体,所以她们就天然地获得了双重“剂量”的保护。

该研究于8月26日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志,题为“A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease”

这项新的研究首次揭示了性染色体如何影响阿尔茨海默氏症的易患性,并有助于解释为什么女性在老年痴呆症的早期阶段比男性活得更长,症状也不那么严重,即使她们的大脑中含有相当数量的有毒阿尔茨海默氏症蛋白。

该研究的高级作者,UCSF神经学副教授Dena Duba博士说:“这一发现挑战了一个长期存在的教条,即女性更容易患阿尔茨海默氏病。患有阿尔茨海默氏病的女性多于男性,因为她们可以活到风险最高的老年期,而且她们可以在这种疾病中存活更长的时间。”

尽管女性的第二条X染色体的大部分被非编码RNA的外层“沉默”了,但在小鼠和人类中,少数基因逃脱了这一过程,从而使雌性带来了两倍于这些基因所编码蛋白的剂量。研究人员将注意力集中在这些活跃基因中的一个,Kdm6a,该基因已被发现参与学习和认知:当该基因发生故障时,会引起歌舞伎综合征(Kabuki syndrome),其特征是发育迟缓和轻度至重度智力残疾。

通过对基因表达研究的公共数据库进行梳理,科学家们发现了Kdm6a的一种特别活跃的变体,全世界约有13%的女性和7%的男性携带。因为女性有两个X染色体,所以她们携带这种变异的可能性更大,有些女性甚至携带两个拷贝。

当科学家研究了对老年人的几项长期研究后,其中许多人已经患有轻度的认知障碍,科学家发现拥有一个变体甚至两个变体的女性似乎在阿尔茨海默氏症的发展过程中更为缓慢,目前尚不清楚是否这种规律同样适用于携带X染色体变异的男性,因为在研究中很少在男性中发现这样的影响。

UCSF记忆与衰老中心神经病学副教授Jennifer Yokoyama博士对新研究中的变体Kdm6a进行了分析,她说:“人们对遗传学如何驱动疾病如何影响男女的差异知之甚少,由于X和Y染色体很难相互比较,因此全基因组关联研究全部都在非性染色体上进行。也许我们的研究将突出这样一个事实,即X染色体上可能有一些非常有趣的东西。”

基因表达研究表明,女性大脑中的Kdm6a蛋白通常比男性多。他们还发现,阿尔茨海默氏症患者的大脑区域里,这种蛋白质含量更高,而且在疾病早期就受到了损害。研究人员推测,这些区域的神经元可能产生了更多的蛋白质来预防这种疾病,他们分析的数据只能确定关联,而不能证明原因。

为了解答这个问题,科学家在老鼠身上进行了实验。首先,他们观察了雌性小鼠的大脑,并确认Kdm6a的两个拷贝都在积极转录RNA以制造蛋白质。雌性小鼠的海马体内该蛋白的含量明显较高,海马体对学习和记忆至关重要,并在阿尔茨海默氏症的早期受损。

然后,他们通过在小鼠大脑中产生有毒的淀粉样蛋白β来培育阿尔茨海默氏症的小鼠模型,因此它们的雄性后代产生了淀粉样蛋白,并且还像雌性一样携带了两个X染色体。

有了第二条X染色体,雄性小鼠尽管在大脑中有毒性蛋白,但在认知测试中表现更好,而且寿命也更长。为了确保是第二个X染色体提供了保护,而不是因为缺少Y染色体,科学家从雌性阿尔茨海默氏病小鼠中删除了第二个X染色体,就像雄性一样,结果这些雌性小鼠的认知能力更差,死亡速度更快。

在进一步的测试中,当科学家将雄性和雌性小鼠大脑的神经元暴露于不断增加的β淀粉样蛋白剂量下,雄性小鼠神经元死亡的速度更快。但是,当科学家使用一种基因编辑技术来降低雌性大脑神经元中Kdm6a蛋白水平,并增加雄性小鼠大脑神经元中Kdm6a蛋白水平时,这种差异就被消除了。

研究人员在这些发现的基础上,在雄性阿尔茨海默氏病小鼠海马体中参与空间学习和记忆的齿状回中增加了Kdm6a。一个月后,雄性小鼠在大脑区域的基因蛋白与雌性小鼠相同。与没有增加Kdm6a的雄性小鼠相比,这些小鼠在空间记忆测试中的表现也明显更好。

Dubal说:“我们的研究揭示了性染色体的新作用。X染色体上的这种保护机制,为我们通过增加男性和女性的Kdm6a或其他X因子,提供了对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的适应能力的可能性。”

参考:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-female-chromosomes-resilience-alzheimer.html

【2】https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaaz5677


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关键词:
研究,女性,染色体,蛋白,小鼠

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