Natrue:真正的天选之子,这个没有经过任何治疗的艾滋病感染者,竟然自愈了!

2020
08/28

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生物世界 / Bio生物世界
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艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称,由感染HIV病毒引起。

根据世界卫生组织WHO2017年的统计结果,在15-49岁的成年人中,HIV病毒感染率达0.8%,其中非洲的HIV感染率高达4.1%,远超排名第二的美洲,其中中国的感染率较低,不足0.1%。

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称,由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒,它把人体免疫系统中最重要的CD4 T细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞,经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人,使人体丧失免疫功能,因抵抗力极度下降会出现多种感染,后期常常发生恶性肿瘤,以至全身衰竭而死亡。

然而,神奇的是,有极少数幸运的HIV病毒感染者,占全部艾滋病感染者的0.5%以下,他们虽然体内携带有艾滋病病毒,但是却能自发抑制病毒的复制,把病毒数量控制在安全范围内。这部分极少数的人无需治疗就能“自然痊愈”。这些人被称为“精英控制者”。

自发现这些罕见的“精英控制者”存在的十多年来,他们的个体细胞一直是研究的重点。目的是确定这些细胞的特定特征,以便他们能够赋予“非控制者”的细胞相同的特征。

早在2007年,法国巴斯德研究所的科学家们就描述了这些“精英控制者”的CD8淋巴细胞的抗病毒活性。与非控制者不同,HIV“精英控制者”的CD8 T细胞能够迅速摧毁受感染的CD4 T细胞。

2019年7月12日,法国巴斯德所研究人员在 Nature Metabolism 杂志发表了题目为:Metabolic plasticity of HIV-specific CD8+ T cells is associated with enhanced antiviral potential and natural control of HIV-1 infection 的研究论文。

在对“精英控制者”群体进行研究之后,研究团队描述了的CD8免疫细胞的特征。这些免疫细胞独特的抗病毒能力可以归因于一个最优代谢程序,它使CD8 T细胞能持久且有效地对抗被HIV感染的细胞。此外,研究团队在体外成功地对受HIV感染的非精英控制者的细胞进行了重编程,使它们具有了与精英控制者细胞相同的抗HIV病毒的能力。

2020年8月26日,最新一期的 Nature 杂志发表了来自麻省理工学院与哈佛大学 Ragon 研究所 Xu Yu 领导的最新研究成果:Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1 。

通过对HIV“精英控制者”的研究,研究团队发现在这些人的细胞中,整合到他们基因组中的HIV病毒处于深度休眠状态。

更重要的是,研究团队发现了一个“精英控制者”中的精英,他在超过23年的随访中从未使用抗逆转录病毒药物治疗,但在对其15亿个外周血单核细胞进行检测时,没有发现任何完整的前病毒序列。这种情况之前只出现在了被彻底治愈的艾滋病患者“柏林病人”身上,也就是说,这位“精英控制者”极可能已经自愈。

为找出“精英控制者”的潜伏病毒储存库有什么不同于一般的HIV感染者,研究团队对长期随访的64名精英控制者和41名接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染者展开分析。

通过比较他们细胞中的前病毒序列,研究人员发现,“精英控制者”细胞中的前病毒从数量上来看,显著低于接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染者。然而,在“精英控制者”的细胞中,却有较大比例的前病毒序列是基因完整的,这意味着“精英控制者”虽然不发病,但他们具有产生感染性HIV病毒颗粒的潜力。

研究团队使用近乎完整的单个HIV-1基因组和相应的染色体整合位点的下一代测序,发现“精英控制者”的原病毒库经常由完整的原病毒序列的寡克隆至近单克隆簇组成。

与接受长期抗逆转录病毒疗法治疗的HIV感染者相反,来自“精英控制者”的完整前病毒序列被整合在人类基因组中高度不同的位点,在“精英控制者”的细胞中,完整的前病毒序列被整合到人类DNA的非编码区或19号染色体上的 KRAB-ZNF 基因中,这些区域由紧密包装的DNA(即异染色质)组成,通常不利于HIV-1整合。此外,整合位点往往离宿主基因组转录起始位点更远。因此,“精英控制者”体内的HIV病毒的转录受到抑制,处于深度的休眠状态。

这些数据表明,前病毒库的独特构型代表了对HIV病毒天然控制的相关性,病毒库的质量而非数量可能是功能性治愈HIV-1感染的重要区别特征。

更重要的是,研究团队发现了一个“精英控制者”中的精英,他在超过23年的随访中从未使用抗逆转录病毒药物治疗,但在对其15亿个外周血单核细胞进行检测时,没有发现任何完整的前病毒序列。

这种情况之前只出现在了被彻底治愈的艾滋病患者“柏林病人”身上,也就是说,这位“精英控制者”极可能已经自愈。虽然他只是一个极其罕见的病例,但或许能够给艾滋病治疗带来全新的见解。

该研究的通讯作者,哈佛医学院副教授 Xu Yu

参考文献:

https://www.nature.com/articles/s42255-019-0081-4

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2651-8


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关键词:
HIV,控制者,精英,病毒,研究

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