科学家在新冠病毒中发现Δ382突变:毒性大幅降低,或有助全新疫苗研发

2020
08/24

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前瞻网
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研究人员发现,一个突变类型的新冠病毒与野生型相比,复制能力没有下降,但是毒性却大幅降低,感染者全身释放的促炎细胞因子较少,而且症状更轻。

近日,在新加坡和其他国家/地区,已检测到基因组ORF8区域中带有382个核苷酸缺失(∆382)的新冠病毒变种。这个突变类型的新冠病毒与野生型相比,复制能力没有下降,但是毒性却大幅降低,感染者全身释放的促炎细胞因子较少,而且症状更轻。

新加坡科技研究局(A*STAR)Lisa F P Ng领衔的研究团队在顶级医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上发表了他们的最新研究成果。

据了解,这种突变类型的新冠病毒在今年3月份已经消失。这意味着——ORF8可能是一个治疗新冠肺炎的有效靶点。

研究人员回顾性地筛选出经过筛查Δ382变异并被招募到PROTECT研究的患者,该研究是在新加坡的7家公立医院进行的前瞻性观察队列研究。他们从患者的电子病历以及住院期间和出院后采集的系列血液和呼吸道样本中收集了临床、实验室和放射学数据。

研究人员将感染∆382变异体的个体与感染野生型SARS-CoV-2的个体进行比较。确切的数据用于检验感染组与需要补充氧气的缺氧发展之间的关系(主要终点为新冠重症的指标)。研究主要终点的随访已完成。

在2020年1月22日-3月21日之间,研究人员对278例经PCR确诊的SARS-CoV-2感染患者进行了∆382缺失筛查,并将131名患者纳入研究,其中92例(70%)感染了野生型病毒中,有10例(8%)混合了野生型和Δ382变异病毒,而29例(22%)仅感染了Δ382变异新冠病毒。

Δ382变异组(29例患者中的0例[0%])比仅野生型组(92例中的26例[28%])发生需要补充氧气的缺氧频率要低;绝对差异为28%[95%CI]14–28])。在调整年龄和合并症的存在后,与野生型病毒感染相比,仅使用Δ382变异体感染与发生低氧需要补充氧气的几率较低(调整后的优势比为0.07[95%CI0.00-0.48])。

研究人员们由此推测——新冠病毒的Δ382变体似乎与轻度感染有关。观察到的ORF8缺失的临床效果,可能对治疗方法和疫苗的开发产生作用和影响。

在实验中,研究人员回顾性地确定了已经筛选出Δ382变异体并被招募到PROTECT研究中的个体。PROTECT是一项在新加坡的7家公立医院(国家传染病中心、新加坡综合医院、国立大学医院、吴腾芳综合医院、樟宜综合医院、亚历山德拉医院、邱德培医院)进行的前瞻性观察队列研究。这项研究旨在招募在参与研究的医院之一中住院并确诊SARS-COV-2感染的所有患者,以进行COVID-19的临床表征。

流行病学调查是根据《传染病法》(新加坡)进行的。从提供临床数据和生物学样本的参与者(作为PROTECT研究的一部分)获得书面知情同意。研究方案已获得美国国家医疗保健集团(National Healthcare Group)的伦理委员会(2012/00917)和SingHealth中央机构审查委员会(2018/3045)的批准。健康捐献者样品是根据研究编号2017/2806和NUSIRB04-140收集的。新加坡卫生部批准在杜克大学-国大医学院ABSL3实验室进行了研究工作。

临床数据和生物样本收集

研究人员回顾了参与PROTECT研究的患者的电子病历,并将其数据输入到标准的收集表中,该收集表改编自国际严重急性呼吸道和新兴感染协会针对新出现的严重急性呼吸道感染的病例记录表。血液和呼吸道样本在住院和出院后收集。

临床管理

不管疾病的严重程度如何,所有新冠患者都通过空中传播预防措施在医院进行隔离。根据需要进行支持治疗,包括补充氧气和对症治疗。中度至重度缺氧(定义为需要吸入氧气的一部分≥40%)的患者经鼻导管和有创机械通气转入重症监护病房,以获取高流量氧气。分离取决于症状的缓解和连续两次至少间隔24小时的鼻咽拭子检测,PCR测试呈阴性。

流行病学调查

作为在新加坡进行的新冠暴发调查的一部分,对所有SARS-CoV-2感染患者进行了访谈,以阐明从症状发作之前的14天到住院隔离的活动史,包括近期的旅行史以及可能与确诊病例的接触。新加坡卫生部开始进行接触者追踪,以识别密切接触者(确认COVID-19的人要在2米内延长时间)以及其他与感染者有重大互动的接触者。进行了积极的病例发现,以发现这些联系人中的其他COVID-19病例。

主要终点

这项研究的主要终点是发生严重COVID-19的患者比例,其定义为需要补充氧气的缺氧。次要结果是血浆样品中免疫介质的浓度。所有其他临床发现和病毒PCRCt值均为探索性结果。

结果

在2020年1月22日至3月21日之间,在新加坡诊断为经PCR确诊的SARS-CoV-2感染的432名个体中,有276名(64%)的剩余样本可用于PCR分析。SARS-CoV在这些人的251个样本中检出-2(91%),其中在44个样本中检出Δ382变异(18%)。

筛查Δ382变异体的251位个体中有131位(52%)已参加PROTECT研究,并具有可用于进一步分析的临床数据(附录pp5-6)。其中,有92人(70%)只感染了野生型病毒,有39人(30%)带有Δ382变异体(其中29[74%]仅具有Δ382变异体,其中10人(26%)与野生型病毒共同感染。可供4个人使用的连续呼吸样品、PCR产物的毛细管电泳显示,随着感染从症状发作到第二周,Δ382变种取代了野生型病毒(图1)。

感染组在性别和合并症方面相似(表1)。将仅Δ382变异型的组与仅野生型组进行比较,感染Δ382变异的组总体上更年轻,只有1名(3%)的患者年龄在65岁或以上,而相比之下,只有Δ382变异组的10名患者(11%)仅野生型组。根据基线实验室研究,与仅野生型组相比,Δ382变异感染的患者在症状发作后出现,中位温度较低,全身炎症较少(表1)。第一个呼吸道样本的SARS-CoV-2PCRCt值比野生型感染和382例感染要低,尽管在对样本采集日进行调整后这种差异并不明显。

感染Δ382变异病毒的患者的临床结局明显优于野生型病毒。尽管在所有三个感染组中胸片上可见的肺炎发生率相似,但仅Δ382变异组(29的0[0%])中需要补充氧气的患者少于Δ382变异和野生型患者-感染组(十个中的三个[30%])和仅野生型的一组(92个中的26[28%];绝对差异28%[95%CI14-28];p=0·0050[χ2检验];表格1)。在调整了年龄段和合并症之后,感染Δ382变量的患者与感染了野生型病毒的患者相比,发生缺氧的几率较低(调整后的优势比为0.07[95%CI0.00-0.48];表2)。

可提供97位患者的血浆样本:64例(66%)位感染了野生型病毒的患者,25例(26%)位感染了Δ382的患者,以及8例(8%)感染了野生型和Δ382变异的患者(图2)。与症状发作后中位数8天(IQR4-11)的野生型病毒患者相,在Δ382患者中检测到较高的IFN-γ浓度和较低的趋化因子IP-10(CXCL10)、MCP-1(CCL2)和MIP-1β(CCL4)以及抗炎蛋白IL-1RA。值得注意的是,感染了Δ382变体的患者具有较低浓度的与肺损伤和再生相关的生长因子,包括HGF、LIF和VEGF-A,以及较高浓度的PIGF-1(PGF)和RANTES(CCL5)。

根据疾病的严重程度进行分层,感染了Δ382变异病毒的非肺炎患者与野生型病毒相比,T细胞活化相关的细胞因子(IFN-γ,TNF-α,IL-2和IL-5)上调,而与肺损伤相关的生长因子(HGF,LIF和VEGF-A)则较低。

对这些免疫介体的独创性途径分析在排名前10位中,重点介绍了几种典型途径,包括免疫细胞之间的通讯、模式识别受体和T辅助细胞的分化。使用STRING进行的进一步蛋白质-蛋白质相互作用网络分析强调了这些介体与参与内质网相关蛋白降解,血小板活化中的粘着斑和T细胞介导的免疫力的宿主蛋白之间的相互作用。

总的来说,从临床表现上来看,感染∆382变异体的患者临床结果更好,这应该与人体对?382变异体表现出更强大的免疫反应有关。

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关键词:
感染,患者,病毒

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