俄罗斯“抄了近道” 其他新冠疫苗临床试验离撞线还有多远?

2020
08/21

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谷会会 / 健康界
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多个团队进入临床三期试验,是否意味着疫苗即将成功问世?

8月11日,俄罗斯宣布其第一款新冠疫苗获得该国卫生部许可并注册,消息一出引发舆论热议。

显然,面对严峻的疫情形势,所有人都期待有效疫苗的出现。

实际上,上述俄罗斯疫苗尚未经过三期临床试验,属特殊许可注册。总体来看,目前全球疫苗研发进展最快的是7个团队,正在进行临床三期试验。

据世界卫生组织(WHO),截止8月13日全球共有31个候选疫苗进入临床试验,另外还有138个正在进行临床前研究。

进入临床试验的候选疫苗中,有8个正在进行临床三期试验,来自中国的有4个,占据了半壁江山;2个正在进行二期临床试验,全部来自中国;9个处于临床一期/二期试验同步进行中;12个正在进行临床一期试验。

八个团队进入临床三期试验

一、英国牛津大学与阿斯利康,腺病毒载体疫苗,AZD1222

4月,该疫苗在英国开展1/2期临床试验;7月进入临床三期试验,目前正在英国展开二、三期临床试验,参与者预计超过1万人,此外三期临床试验还会在南非、美国、巴西、日本等多地进行。

7月20日,该疫苗一/二期临床结果在《柳叶刀》发表,表明没有早期安全隐患,并且引起了强烈的免疫反应——14天内引起T细胞反应、28天内引起抗体反应。

据外媒报道,最早在今年秋季到明年初,该疫苗有望投入使用。目前,这款疫苗已授权阿斯利康进行生产,定价每剂3美元至4美元,阿根廷和墨西哥也得到了该疫苗生产的授权。

二、中国北京科兴生物,灭活疫苗,PiCoVacc

4月16日,该疫苗一/二期合并临床实验在江苏省徐州市睢宁县启动,共743名志愿者参加。

5月6日,该疫苗动物试验结果发表,证实其在恒河猴模型中安全有效。

6月14日,该疫苗一期/二期临床研究盲态审核暨揭盲,初步结果显示该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。

随后,与巴西领先的生物研究机构布坦坦(Butantan)研究所达成合作,7月3日获批在巴西开展三期临床试验,目前试验正在进行中。巴西圣保罗州长多利亚表示,初步结果预料将在90天内揭晓。

另据新加坡《联合早报》等报道,8月11日,该疫苗三期试验在印尼启动,合作伙伴为印尼国有制药公司Bio Farma,目前正在招募1620名18至59岁的志愿者。

三、武汉生物制品研究所与国药集团,灭活疫苗

4月12日,该疫苗一期/二期临床试验在河南省武陟县同步启动。

6月16日,一期/二期临床试验盲态审核暨阶段性揭盲会在北京、河南两地同步举行,结果显示疫苗接种后安全性好,无一例严重不良反应,不同程序、不同剂量接种后,疫苗组接种者均产生高滴度抗体。8月13日,一期/二期临床试验结果在《美国医学会杂志》发布,显示对人体安全性好,能有效诱导产生中和抗体,具有良好免疫原性。

6月23日,阿联酋卫生和预防部批准了该疫苗的临床试验。7月正式在在阿联酋启动三期临床试验,预计有1.5万志愿者参加。

8月20日,该疫苗获得秘鲁卫生部国立卫生研究院颁发的三期临床试验批件,秘鲁卡耶塔诺埃雷迪亚大学和圣马科斯国立大学等机构也将参与进来,共同推进三期试验。当天,国药集团还与摩洛哥王国进行了疫苗合作签约仪式。

四、北京生物制品研究所与国药集团,灭活疫苗

4月27日,该疫苗一期/二期临床试验同样在河南省商丘县启动。6月28日,一期/二期临床试验盲态审核暨阶段性揭盲会在北京、河南两地举行,初步结果显示,疫苗接种后显现了良好的安全性和免疫原性,接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体。

据悉,该疫苗与武汉生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗是同步研发的,在技术路径、安全性、有效性等方面基本一致。目前,该疫苗也在阿联酋进行三期临床试验。

此前,为验证新冠灭活疫苗安全性、有效性,国药集团还进行了疫苗预测试。国药集团所属四级企业党政主要负责人在内的180名志愿者带头接种了新冠灭活疫苗,志愿者人体预测试表明,受试者抗体已完全达到抵抗新冠病毒水平;近期又有1000余名国药集团干部员工自愿接种,均显示疫苗安全有效。

据国药集团党委书记、董事长刘敬桢,临床三期试验结束后,该疫苗将进入审批环节,预计今年12月底能够上市。上市后,价格不会很高,预计几百元一针。如果打两针的话,价格在1000元以内。

五、美国莫德纳公司(Moderna)与美国国家过敏及传染性疾病研究院(NIAID),RNA疫苗,mRNA-1273

3月17日,在没有动物数据的情况下,该医院获批启动一期临床试验;5月6日进入二期临床试验;7月27日,三期临床试验开启,该试验被称为COVE(新冠病毒疗效),将在多个地点对大约3万名美国志愿者进行试验。

六、德国生物公司BioNTech、上海复星医药集团、美国生物制药公司辉瑞,RNA疫苗,BNT162b2

4月22日,该疫苗分别在美国、德国同步进行一/二期试验。7月20日,一期/二期临床试验发布初步数据,显示疫苗能以极低的剂量水平刺激抗体以及T细胞反应。

7月底,该疫苗获批进入三期试验,测试者预计多达3万人。8月17日,三期试验在耶鲁大学医学院和耶鲁大学纽黑文医院正式开启。

据报道,该疫苗在中国的临床试验刚刚启动。7月16日,复兴医药公告该疫苗获得国家药品监督管理局临床试验批准,7月18日于江苏省泰州启动临床一期试验。3月,复兴医药获得BioNTech授权,在中国独家开发、商业化该疫苗。

七、俄罗斯加马列亚研究所(Gamaleya Research Institute)流行病与微生物学国家研究中心,腺病毒载体疫苗,“卫星V”

该疫苗的1期和2期临床试验分别于7月15日和8月3日结束,初步达到俄疫苗安全和有效标准。

8月11日,俄罗斯宣布其第一款新冠疫苗获得该国卫生部许可并注册。俄罗斯卫生部长穆拉什科表示,疫苗为有条件注册,临床试验将继续进行。

据俄国家药品注册网消息,该疫苗正式进入民用流通领域的时间为2021年1月1日。“在民间流通使用将受到严格监控,一旦发现不良反应,疫苗的临时注册状态可随时中止。”加马列亚流行病与微生物学国家研究中心副主任说。

8月12日,该疫苗3期临床试验启动,或持续4至5个月。研究将由两部分共同进行:一是有2000名志愿者参加的3期临床试验,其目的是评估疫苗引发免疫应答的能力;二是另外2.8万名志愿者参加的观察研究,用以评估疫苗预防新冠的有效性,并监控接种后可能出现的各种反应。

八、康希诺生物股份有限公司与军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队,腺病毒载体疫苗,Ad5-nCoV

3月16日,该疫苗开启一期临床试验,108名志愿者入组;随后基于临床一期的安全性数据于4月12日开启二期临床试验,508名志愿者入组。

7月20日,该疫苗临床二期结果在《柳叶刀发表》,显示了初步安全,且绝大多数受试者体内激发了显著的免疫反应。

8月16日,该疫苗被授予专利权,成为中国首个新冠疫苗专利。

康希诺生物最新公告称,公司目前正在与多个国家联系,计划尽快推动该疫苗国际多中心期临床试验,但截止8月18日,三期临床试验尚未入组。11日,康希诺与墨西哥政府签署协议,将在墨西哥进行三期临床试验,试验将在今年9月到明年1月之间进行。

两个团队正在进行临床二期试验

一、中国安徽智飞龙科马生物制药有限公司与中科院微生物研究所,蛋白质亚基疫苗

6月19日正式进入临床一期试验,分别在重庆医科大学附属第二医院和首都医科大学北京朝阳医院开展I期临床试验,评估疫苗的安全性和耐受性。

7月10日,该疫苗在湖南省湘潭县疾病预防控制中心启动二期期临床试验,对疫苗安全性和免疫原性进行评估。

据报道,该疫苗的抗原是基于结构设计的S蛋白受体结构域(RBD)二聚体抗原,具有独特的结构,不携带任何形式的外源标签,具有自主知识产权。

二、中国医学科学院医学生物学研究所,灭活疫苗

该疫苗于5月15日在四川大学华西第二医院启动一期临床试验;6月20日在云南省红河州进入二期临床试验,由云南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心负责组织实施。

此外,还有9个团队目前处于临床一期/二期试验合并进行的阶段,其中美国占5个:

还有12个团队处于一期临床试验阶段:

无法保证疫苗会成功问世

众所周知,药品或疫苗上市前必须经过临床一期、二期、三期试验,以验证其安全与有效性。三期临床试验是在人体上进行大规模试验的最后一步。目前,多个团队进入临床三期试验,是否意味着疫苗即将成功问世?

三期临床试验是普通人群和其他健康人群将第一次接种新冠病毒候选疫苗,以观察这种疫苗是否能保护他们不被感染——是疫苗首次走出实验室,在真刀实枪的战场接受考验。

而这个过程中,很有可能会功败垂成。“尽管科学家有希望找到一种安全有效的疫苗,但从来没有保证。我们不能说我们有疫苗,我们可能会,也可能不会。”世卫组织总干事谭德塞说

此前,美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇(Anthony Fauci)博士也曾表示,科学家研制出一种对新冠病毒提供98%或更多保护的高效疫苗的可能性很小。

福奇对新冠病毒疫苗的“耐久性”也表示担忧:如果新冠病毒像其他冠状病毒一样,疫苗可能无法提供长期保护。

此前健康界也曾报道,新冠抗体关键难题未解,基于此研发的疫苗很有可能无法提供长期、有效的保护抗体。(详见《如果抗体“不听话” ,新冠疫苗可能功败垂成》

“在这种情况下,短期内不可将希望全盘寄托于疫苗研发成功。”北京大学公共卫生学院宁毅教授此前指出,而要继续坚持做好防控工作,努力控制传染源,切断传播途径。

附一:疫苗研发技术路径

腺病毒载体疫苗:又称非复制性病毒载体疫苗,该技术是用经过改造后无害的腺病毒作为载体,装入新冠病毒的S蛋白基因(被视为新冠病毒介入人类细胞的关键蛋白),制成腺病毒载体疫苗,刺激人体产生抗体。

核酸疫苗:包括mRNA疫苗与DNA疫苗,是通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA或DNA直接注入人体,利用人体细胞在人体内合成病毒蛋白,刺激人体产生抗体。

这相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。该疫苗研制时不需要合成蛋白质或病毒,流程简单,安全性相对比较高。但是由于技术较新颖,目前还没有成功先例。

灭活疫苗:最传统的经典技术路线:在体外培养新冠病毒,然后将其灭活,使之没有毒性,但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体,使免疫细胞记住病毒的模样。

该疫苗制备方法简单快速,具有研发耗时短、无感染毒力、使用安全等优点,是应对急性疾病传播的常用手段。但是,它也存在接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等问题,尤其是可能造成抗体依赖增强效应(ADE),使病毒感染加重,导致疫苗研发失败。

蛋白质亚基疫苗:又称重组蛋白疫苗,通过基因工程方法,大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白,把它注射到人体,刺激人体产生抗体。它相当于不生产完整病毒,而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”,将其交给人体的免疫系统认识。

附二:三期临床试验

疫苗研发是一个严谨且漫长的过程:首先需分离出抗原(病原体或其结构甚至衍生物),研究病原体并让人体的免疫系统能识别它;其次要建立动物模型,对疫苗的有效性和安全性进行初步测试;之后要进行共三期的人体试验,观察疫苗能否在人体内形成抗体,这个过程是否安全等——充分证实安全性、有效性、稳定性后,才能申请审批注册,上市生产。

其中,一期主要测试疫苗的安全性以及疫苗的剂量和程序,少部分也会研究免疫原性,一般需要几十个至上百人,最少需要观察一个月,是时间最短的临床步骤;二期主要是检测接种疫苗后,人体是否会产生抗体,这需要扩大样本量和目标人群,至少200-300人,需要半年以上的时间;三期需要通过接种疫苗后人群的感染率、发病率是否明显降低来评价其有效性,这就需要更大的样本量,一般需成千上万的人,时间上最短不少于3个月。

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关键词:
疫苗,试验,病毒,灭活疫苗,载体疫苗,三期临床试验

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