简要叙述 | 脓毒症患者的肠道微生态

2020
07/10

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我有一支去甲肾 /  慢慢学重症
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肠道微生态和脓毒症也有一定的关联。首先,在脓毒症爆发之前,肠道微生态的改变会增加脓毒症易感性,使得宿主更容易出现脓毒症。

本期话题:

脓毒症患者的肠道微生态

摘要

肠道微生态在正常宿主中非常重要,它可以调节免疫功能,起到肠道屏障作用。肠道微生态结构和功能障碍与诸多疾病相关,比如难辨梭菌感染、哮喘、痢疾等。肠道微生态和脓毒症也有一定的关联。首先,在脓毒症爆发之前,肠道微生态的改变会增加脓毒症易感性,使得宿主更容易出现脓毒症,这种病变的主要机制是:1.肠道菌群滋生;2.增强促炎反应;3.有益于肠道功能的一些物质减少(短链脂肪酸等)。其次,脓毒症出现之后,肠道微生态紊乱会增加MODS的风险。第三,一些预防措施诸如益生菌、选择性消化道去污并是否可以改善脓毒症患者的预后呢?这些措施是否是安全的呢?这都需要进一步的试验来论证。有病例报道指出,粪便移植可以诱导肠道微生态重建、减少炎症反应,但其疗效仍需进一步明确。

01、背景

脓毒症指的是感染诱发的异常免疫反应伴器官功能障碍,是危害公众健康的一大病症,其死亡率大概是50%左右。脓毒症治疗的基石是抗生素和器官支持,但随着时间的推移,脓毒症的病死率改善并不明显。

肠道微生态在脓毒症发生之后会有所改变,成为脓毒症治疗的新举措、新方向。肠道微生态结构和功能改变和诸多疾病相关,比如:难辨梭菌感染、炎症性胃肠道疾病、肥胖。脓毒症的发生发展受到机体诸多因素影响,而且机理并不完全明确,但越来越多的证据证明,肠道微生态紊乱会加重脓毒症病情,影响预后。

02、肠道微生态紊乱增加脓毒症风险

肠道微生态由诸多细菌菌群共同组成,称为肠道菌群的多样性,可以分为α-多样性和β-多样性。肠道菌群多样性的破坏会引起机体的一些病变。

新生儿出生之后的一段时间内,肠道就会出现一些菌群,包括厌氧菌群。这些菌群会保护机体,使其免受其他菌群的影响。2019年的一项前瞻性队列研究发现,新生儿的肠道菌群会使其免受脓毒症的影响。如果机体肠道厌氧菌缺失,那么患者就会更容易出现葡萄球菌和大肠埃希菌感染。

对于成年人来讲,脓毒症之前肠道微生态到底起到什么作用呢?目前相关研究不多。一项研究表明,术后患者出现的脓毒症和肠道微生态改变相关。也有研究指出,如果肠道菌群的多样性被破坏(出现更多的革兰氏阴性菌和肠球菌),患者就更容易出现脓毒症。

难辨梭菌感染和广谱抗生素的使用会破坏肠道微生态。2015年的一个研究表明,难辨梭菌感染患者更容易出现脓毒症。另一个研究表明,如果患者接受广谱抗生素诸如三代头孢、四代头孢、碳青霉烯、氟喹诺酮等,他们就更容易出现脓毒症。这从侧面反映,肠道微生态紊乱会增加脓毒症风险。

一项动物实验表明,不同的肠道微生态的老鼠,在出现脓毒症之后,经过相同的治疗,它们的病死率不同,这表明肠道微生态的种类会影响脓毒症的病死率,说明不同的肠道微生态对机体的保护作用会有所不同。

03、肠道微生态与致病菌

在正常肠道微生态环境中,寄生在机体内的致病病原菌增生困难,从而致病概率不高。肠道微生态紊乱之后,这些致病病原菌会出现增生,引起相关疾病。动物实验表明,诱导老鼠出现炎症反应,然后使用抗生素进行处理(抗生素会影响肠道菌群的多样性),最终发现这些老鼠肠道内多重耐药的大肠埃希菌增生明显,并且这些多重耐药的大肠埃希菌会全身游走(出现菌群异位)。

在另一个动物实验中,接受试验的老鼠一批接受高脂饮食,一批正常饮食,但它们都接受广谱抗生素,然后进行部分肝脏切除术。最终发现,高脂饮食的老鼠肠道菌群中α-多态性降低、更容易出现革兰阴性菌败血症,其生存率也更低;这表明肠道多态性对于机体来讲非常重要,菌群多态性异常会引起菌群异位,降低生存率。

04、肠道微生态与免疫反应

肠道微生态从出生开始就会影响免疫反应。肠道菌群重建会降低免疫紊乱可能性,从而保护机体免受脓毒症的危害。肠道α-多态性的宿主,因为CD4+T细胞反应性增加,在脓毒症中存活概率提高。

在细胞免疫之外,肠道微生态也能够影响体液免疫。肠道微生态能够诱导产生IgA,从而起到保护作用。

当脓毒症出现之后,肠道微生态就会改变,主要的变化就是肠道微生态多样性降低,从而出现免疫功能随之改变。同时,也有研究表明,不同的肠道菌群宿主在脓毒症中也会产生不同的细胞因子水平,从而再脓毒症中有不同的结局。

05、肠道微生态的产物

肠道微生态能够产生短链脂肪酸,这些脂肪酸可以调整肠道环境。肠道芽孢杆菌和粪便杆菌能够产生短链脂肪酸丁酸盐,从而调节T细胞分化,阻止组蛋白去乙酰化,降低促炎因子的产生(TNF-α和IL-6)。

短链脂肪酸在维持肠道上皮功能中也非常重要。双歧杆菌产生的醋酸盐能够保护肠道粘膜,阻止大肠杆菌的异位。这些短肽脂肪酸在肠道内代谢需要消耗氧分,氧分的减少也会影响一些基因的表达,比如HIF-1因子。肠道产丁酸盐菌群减少会促使机体更容易出现脓毒症,使肠道屏障通透性增加,使得菌群异位更加容易。

06、脓毒症加重肠道微生态紊乱

肠道微生态紊乱会使得机体更容易出现脓毒症,比如致病菌增生、免疫功能紊乱、短肽脂肪酸产生减少。脓毒症出现之后,肠道微生态紊乱可进一步恶化,使得脓毒症预后更差。

脓毒症如何使得肠道微生态紊乱尚不可知,抗生素的使用是原因之一,其他的因素包括阿片类镇静镇痛药物、肠外营养、质子泵抑制剂等。

目前已经有很多研究表明,肠道微生态多样性降低和致病菌相对增生相关。最早的一篇研究表明,全身炎症反应综合征的患者肠道内厌氧菌减少,致病菌如葡萄球菌、绿脓杆菌增加,显然这部分患者会接受抗生素治疗。通过最新的基因技术发现,脓毒症中肠道微生态的粪杆菌属会消失,取代的是粪球菌,从而引起粪球菌感染诸如粪球菌败血症。

脓毒症患者肠道内短链脂肪酸更少,使得肠道上皮完整性破坏,而且免疫功能也跟着受损,而且研究表明这种短链脂肪酸减少可以持续至少6周。

07、肠道微生态和器官功能障碍

脓毒症可以通过肠道微生态结构紊乱诱发器官功能障碍。老鼠试验表明,肠道微生态产生的短链脂肪酸能够降低AKI的风险,同时,肠道微生态产生的一些物质能够保护肝脏。也有研究指出,肠道微生态能够保护中枢,使其免于谵妄等病变。ARDS患者相比于健康人来说,其肺部可见更多的肠道菌群,这说明ARDS和肠道菌群异位有关联。但具体的因果关系还需要试验来进一步的明确。

08、选择性消化道去污和益生菌

选择性消化道去污指的是使用抗生素等方式,消除口腔和消化道的病原菌,从而降低肠道菌群异位的风险。目前这一技术应用不多,效果不明,仅在一部分国家使用,尚未推广,且需要进一步的研究证实其有效性。益生菌是目前使用最广泛的改善肠道微生态的技术。2017年的一个RCT实验纳入4500新生儿受试者,最终发现益生菌能够降低新生儿脓毒症风险、降低死亡率。但也有关于新生儿的研究表明,乳酸杆菌益生菌并不会改善病死率、降低脓毒症发生率。使用RNA技术发现,益生菌并不会改善肠道多态性,从而有越来愈多的质疑。

对于危重病人来讲,关于益生菌疗效的研究结果也各有不同。但一个meta分析发现,益生菌能够降低感染性疾病概率、降低VAP概率。危重病人会使用抗生素,这可能会影响益生菌的疗效。之前的益生菌采用的是双歧杆菌和乳酸菌,目前有新型的益生菌,采用的是其他菌群比如Akkermansia,研究发现其可改善脓毒症患者的病死率。相关研究仍在进行之中。

09、粪便移植

益生菌仅仅能够包含一部分的肠道菌群,而肠道粪便移植可以包含诸多的微生物,可以起到重建肠道微生态的作用,从而在理论上可以从多种机制上改善脓毒症的预后。目前有5例粪便移植治疗非难辨梭菌感染脓毒症的病历报道。这些病历各有特色,有的是菌血症,有的是多重耐药菌感染,有的是呼吸衰竭,有的是器官功能障碍。在粪便移植之前,这些患者都有血流动力学不稳定的情况。粪便移植之后,这些患者粪便微生态和捐赠者类似,有4例取得了良好的预后,1例结果不明。

对于脓毒症患者来说,粪便移植的时机、效果、操作标准等尚需进一步的明确,这一技术在未来可能会改善脓毒症患者的预后。


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关键词:
肠道,脓毒症,生态,菌群,患者

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