来日可期！艾滋病疫苗新佐剂——3M-052

Emory大学的Rafi Ahmed在Science Immunology发表了一篇艾滋病疫苗新佐剂3M-052的文章。该研究显示这种佐剂可以使艾滋病疫苗免疫后产生持久的免疫应答。我们来看看这个新佐剂的初次亮相有什么经验的地方。

3M-052，一种合成的TLR-7 / 8激动剂，在非人类灵长类动物中诱导持久的HIV-1包膜特异性浆细胞和体液免疫

研究背景：

佐剂是亚单位疫苗的重要组成部分，可以大大提高抗体应答的强度和持久性。已经证实，佐剂可以激活先天免疫系统，从而增强疫苗诱导的抗原特异性 t 细胞和 b 细胞反应的强度和持久性。

我们之前在小鼠身上的研究已经证明，聚乳酸-羟基乙酸（plga）纳米粒（nps）中的多种 tlr 激动剂可以显著增强 GC和 AB反应。此外，我们和其他人已经报告了TLR激动剂在恒河猴（RMs）（一种临床相关的非人类灵长类动物模型）中作为疫苗佐剂的效力。

用明矾配制的针对TLR-4的单磷酰脂质A（MPL）已被许可用于抗人乳头瘤病毒（HPV）和带状疱疹（Shingrix）的亚单位疫苗。TLR激动剂也被评估用于癌症。

然而，目前缺乏关于由这些佐剂诱导的Ab应答的寿命的数据，特别是关于它们在诱导人类或NHP中的长寿浆细胞（llPC）的能力。

研究设计：

图1

第一个临床前研究涉及总共60个RM，分布在六个队列中（纵向分析每个队列n = 8 ，在最后一次疫苗接种后第4周分配给尸检的第1组和第4组n = 6）。如图1A所示，所有RM均用Env和佐剂免疫。男性和女性的RMS（ñ= 30个）在实验组之间平均分配。第1组的动物用Env和明矾（大多数许可疫苗中使用的基准佐剂）免疫。将第2、3和4组的动物分别用可溶性Env和GLA，3M-052和GLA + 3M-052的组合免疫，其中所有佐剂均配制成PLGA NP。第5组和第6组的动物分别用也在PLGA NP中配制的可溶性Env和R848以及MPL和R848的组合免疫。为了简洁起见，所有在NP中使用TLR激动剂的治疗组均将后缀NP作为参考。所有动物均在第0、6、12和18周接受了4次免疫。最终免疫后长达70周，在不同时间点分析了血液和BM样品的免疫反应（图1B）。

研究目的：

这项研究的主要目的是调查GLA NP，3M-052 NP或NP中GLA和3M-052的组合刺激的免疫反应是否优于明矾诱导的免疫反应，并确定促进高白蛋白产生的最佳佐剂。研究的第二个目的是研究3M-052或GLA和3M-052联合刺激产生的免疫反应是否优于第一代TLR-4和TLR-7 / 8激动剂或MPL和R848分别诱导的免疫应答。

下面我们来简单的看看结果怎么样：

图2

图中数据显示，在含有或不含GLA的PLGA NP中配制的3M-052佐剂可在外周血和BM驻留LLPC中诱导出高强度的Env特异性浆母细胞，可维持约1年。

图3

图中数据显示，与临床使用的明矾佐剂相比，在有或没有GLA的PLGA NP中配制的3M-052佐剂分别提高了血清约1年的1A级HIV nAb反应的速度和持久性。

图4

从表中可知，与研究中的其他佐剂相比，在具有或不具有GLA的PLGA NP中配制的3M-052佐剂，均可显着提高针对带有HIV-1 Env gp140，gp120和V1V2抗原决定簇抗原的Ab反应的结合强度和广度。

图5

数据显示与临床使用的明矾佐剂相比，在有或没有GLA的PLGA NPs中配制的3M-052佐剂可显着改善ADCC以及在血清中持久约1年的抗Ab反应的亲和力。

图6

由上可知与明矾佐剂相比，配制成GLA的PLGA NPs中配制的3M-052佐剂在RM引流LN中诱导显着更高的GC B细胞，TFH和Env特异性PC反应。

图7

从图中可以看出，与明矾配制成的3M-052佐剂在BM中可诱导出结实耐用的Env特异性LLPC，与在PLGA NP中配制成的诱导剂相当，并且显着高于明矾佐剂。

结论：

总体来说，无论是单独使用3M-052，还是与GLA一同使用，均可在骨髓和外周血中诱导大量Env特异性的长寿浆细胞（LLPC）。该疫苗+3M-052佐剂使骨髓驻留浆细胞中最高达36%细胞具有Env特异性。3M-052和GLA+3M-052诱导了高效的ADCC应答和Tfh细胞应答，后者诱导了次级淋巴器官中的B细胞在外周进一步分化成熟。这说明3M-052不仅可以刺激中枢淋巴器官中的HIV Env特异性B细胞定向分化，还可以促进其在外周淋巴器官进一步分化成熟。这些结果都突显了3M-052在佐剂中的潜力，理论上，该佐剂可用于抵抗多种感染，例如HIV，疟疾和流感。此外，这些结果促使进行I期临床试验，以评估在HIV Env抗原的情况下3M-052的佐剂潜力。