肠道菌群致癌实锤!Nature新子刊报道首个菌群依赖的自发结直肠癌小鼠模型

2020
06/30

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科研小榴莲 /  科研小榴莲
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每年大约有一百二十万人被确诊为结直肠癌,在这其中,大约50%的患者会因此而死亡。

在世界范围内,每年大约有一百二十万人被确诊为结直肠癌,在这其中,大约50%的患者会因此而死亡。结直肠癌从发生到发展往往需要数十年的时间,由当初“相对单纯”的腺瘤经过不断积累基因突变最终形成恶性肿瘤。

那么有哪些因素会影响结直肠癌的发生发展呢?

1,遗传因素:家族基因组比较“脆”,一捏就会碎。

比如家族性腺瘤性息肉,患者结肠黏膜有多个大小不等的息肉状腺瘤,数目可多达数百、数千,使整个结肠和直肠黏膜布满息肉。在这种情况下,患者较普通人更容易积累恶性病变。

2,环境因素,尤其是饮食。

这份女性结直肠癌患者的统计数据显示,尤其西方国家是结直肠癌的高发地,据研究显示结直肠癌高发与西式饮食有很大关系。

3,肠道菌群及其代谢产物

肠道菌群影响肠道健康的报道屡见不鲜,但是今天小榴莲为大家介绍一项非常有意思的研究,在这项研究中首次报道了纯粹肠道菌群依赖的小鼠自发成瘤模型。

简单点说就是,在本项研究中,研究人员发现肠道上皮细胞特异表达Zeb2的小鼠模型只在有肠道菌群的情况下才自发成瘤,在无菌条件下则非常健康。肠道菌群居然这么重要!这项研究以“Zeb2 drives invasive and microbiota-dependent colon carcinoma”为题发表在Nature今年新出的子刊Nature Cancer上。该小鼠模型未来可应用于探究结直肠癌病人肠道菌群与肿瘤发生发展的关系,对我们理解肠道菌群与结直肠癌的发生发展有重要意义!

Zeb2(一种上皮间充质转化调节因子)可通过菌群依赖性方式,促进小鼠的自发性侵袭性结直肠癌的发生发展,去除菌群可完全抑制Zeb2诱导的结直肠癌。在结直肠癌患者中也可发现肠道上皮中的Zeb2表达,而健康人的肠道上皮则无Zeb2的表达。这些发现提示,Zeb2可通过调节宿主-菌群的互作以诱导侵袭性结直肠癌。

ZEB2作为转录因子可以和SMAD蛋白相互作用参与TGF-β信号通路。本项研究中科研人员在肠道上皮细胞中特异性的表达ZEB2。单单是ZEB2的表达就足以诱发结直肠癌的发生。

更有意思的是,当研究人员用抗生素处理小鼠,杀灭肠道菌群后,ZEB2诱导自发结直肠癌的现象消失了!

也就是说,肠道菌群是转基因小鼠ZEB2结肠自发成瘤的关键!进而我们也就联想到,该转基因小鼠或可作为一种模型,用来探究肠道菌群中到底哪些关键的致病菌参与了结直肠癌的发生发展。

文章主要结论:

肠上皮细胞(IEC)特异性表达Zeb2(Zeb2IEC-Tg/+),可诱导小鼠的肠道屏障破坏、细菌易位及结肠炎症;

在没有其它致癌突变存在的情况下,Zeb2IEC-Tg/+可导致小鼠结肠上皮粘膜的异常增生,促进自发性侵袭性结直肠癌的发展,而小肠上皮保持正常;

Zeb2IEC-Tg/+小鼠的肠道菌群失调,抗生素处理去除菌群或在无菌小鼠中,癌症的发展被完全阻止,提示菌群对于Zeb2诱导的结直肠癌发展是必需的;

人肠道上皮中的Zeb2表达与结直肠癌相关。


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关键词:
直肠癌,肠道,菌群,小鼠,Zeb

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