进展|肠道菌群与动脉粥样硬化之间的“二三事”

2020
06/30

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林怡婷(实习) / 健康界
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近年来,随着肠道微生物的研究越来越深入,肠道菌群与AS之间的“爱恨情仇”也被逐渐挖掘。

"人与动脉同寿",这是19世纪法国名医卡萨尼斯的名言。意思是说,人的动脉血管质量与人的实际寿命是同步的。然而今天,高血脂、动脉粥样硬化以及冠心病这一类心血管相关的“富贵病”已成为危害国人健康的主要病种。

“救救动脉吧!”

这是许多中年人和老年人的心声。无数偏方在各种传说下备受推崇,各种预防性的保健品销量蹭蹭上涨。中年人纷纷戒烟戒酒,控制体重,捧起了普洱茶和枸杞水。

然而,令人遗憾的是,许多心血管疾病的发生并不是烟酒、肥胖这些传统的风险因素可以解释的。难道,动脉的救赎真的靠得住偏方?

关于科学的探索从来没有停止过脚步。一百多年前,诺贝尔医学奖获得者、“乳酸菌之父”梅契尼科夫曾说:“肠道健康的人身体才健康,肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。”他提出的人体自身中毒学说认为,人体垃圾因为某些原因过量沉积在体内,导致机体慢性中毒,从而引发多种疾病......

感染与炎症,从来都与心血管疾病(CVD)和动脉粥样硬化(AS)的发展紧密相关。近年来,随着肠道微生物的研究越来越深入,肠道菌群与AS之间的“爱恨情仇”也被逐渐挖掘。

图1: 肠道菌群促进动脉粥样硬化的发生1

Nat Commun:中国学者首次揭示动脉粥样硬化患者的肠道菌群特征

2017年10月10日,来自中国人民解放军总医院何昆仑团队和广东省人民医院钟诗龙团队的研究人员组成的研究团队,完成了首个中国人群的冠状动脉粥样硬化患者(ACVD)的宏基因组研究项目。其研究结果发表于杂志《Nature Communication》2

图2: https://doi.org/10.1038/s41467-017-00900-1

该研究发现,肠道细菌代谢人体摄入的胆碱、磷脂酰胆碱和L-肉碱,产生三甲胺(TMA),三甲胺(TMA)在肝脏中被氧化为三甲胺-N-氧化物(TMAO),而高水平的TMAO会增加动物模型罹患动脉粥样硬化的风险,同时也与人患心血管疾病风险相关。同时该研究也发现,冠状动脉粥样硬化患者的肠道微生物的组成和结构与健康人存在显著差异(p<0.05)。冠状动脉粥样硬化患者有三个簇的微生物丰度增加明显,以肠杆菌科、口腔来源菌(比如链球菌)以及梭菌为代表,这些微生物的增加明显地抑制了一些有益菌的富集,比如柔嫩梭菌。而且链球菌丰度的变化和血压呈现显著正相关,肠杆菌科的丰度变化和心肌指标呈现正相关。为了更进一步研究,研究人员构建了仅基于47个肠道微生物的中国动脉粥样硬化患者风险预测模型,其风险评分效能可高达86% 。

图3: 肠道微生物的中国动脉粥样硬化患者风险预测模型

Atherosclerosis:肠道微生物组或在动脉粥样硬化发病过程中扮演关键角色

2018年5月2日,一篇发表在杂志《Atherosclerosis》上的文章再一次印证了肠道菌群在动脉粥样硬化发生发展中的重要性。来自西安大略大学和Lawson健康研究所的研究人员通过研究发现肠道微生物组或许和机体动脉粥样硬化发生之间存在某种关联3

图4: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.04.015

该研究中提出,一些不明原因的动脉粥样硬化的患者尽管没有任何的高风险因素,却仍然有高水平的斑块负担,而肠道菌群的组成性差异或能解释这其中的关联。研究人员发现,原因不明动脉粥样硬化患者的血液中肠道细菌产生的毒性代谢物的浓度显著增高。为此,他们专门研究了代谢物TMAO,对甲酚硫酸酯、甲酚葡糖苷酸和苯乙酰谷氨酰胺,并使用颈动脉超声测量了动脉中斑块的积聚情况。结果显示,在线性回归中,TMAO的水平和对甲酚硫酸盐是斑块负荷的重要预测因子。

这项发现为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路——可以使用益生菌在肠道中对抗这些代谢化合物,从而降低心血管疾病的风险,这些方法包括粪便移植、益生菌疗法等等。

Circulation Research:肠道菌群可通过独立的机制促进动脉粥样硬化的发生

以往的研究均认为,肠道菌群是通过代谢产物,如生成TMAO来促进动脉粥样硬化的发生。然而,在2018年10月3日,来自荷兰格罗宁根大学医学中心的研究人员通过独特的动物模型证实,肠道菌群或可通过独立的机制促进动脉粥样硬化的发生4

图5: doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313234

该研究将Casp1-/-小鼠的粪菌移植到雌性Ldlr-/-小鼠体内,发现菌群的改变使Ldlr-/-小鼠对几种炎症性疾病发生变得敏感。来自Casp1-/-小鼠的肠道菌群促进Ldlr-/-小鼠动脉粥样硬化发生,并增加动脉粥样硬化斑块中的白细胞数量、促炎性血浆细胞因子和中性粒细胞积累,减少菌群衍生的抗炎短链脂肪酸(SCFAs),值得注意的是,该动物模型中血脂和TMAO水平以及肠道完整性未受影响。

该研究提供了一种新的替代机制,认为肠道菌群可以独立于血脂和TMAO水平,促进动脉粥样硬化。将促炎性肠道菌群引入具有类人脂蛋白特征的小鼠模型会增加全身炎症并加速动脉粥样硬化,提示菌群组成、炎症和动脉粥样硬化之间存在因果关系。

Nature biotechnology:益生菌疗法治疗动脉粥样硬化终被证实!

以上的研究均认为,肠道菌群在动脉粥样硬化发生过程中扮演着重要的角色。近年来,不少科学家认为调节肠道菌群可作为动脉粥样硬化的治疗策略之一。那么,如何调节肠道菌群呢?

2020年6月15日,来自美国斯克里普斯研究院的研究人员在《Nature biotechnology》上发表了关于肠道微生物影响人体健康的最新研究成果,发现口服可选择性修饰细菌生长的分子环状D,L-α-肽,以定向改造小鼠肠道微生物群,可降低血浆总胆固醇水平和动脉粥样硬化斑块,抑制动脉粥样硬化的发生5

图6: https://doi.org/10.1038/s41587-020-0549-5

首先,研究人员使用高脂喂养建立的动脉粥样硬化小鼠模型,模型鼠肠道微生物组呈现为不良的状态,从而诱发全身性炎症、高胆固醇以及动脉粥样硬化的发生。研究人员使用环肽治疗患动脉粥样硬化的小鼠后,其胆固醇水平显著降低了约36%。另外,经过10周的治疗后,小鼠的动脉粥样硬化面积竟减少了约40%!

图7: 环肽治疗减缓小鼠动脉粥样硬化的发展

近年来,肠道菌群的研究如火如荼的进行着,肠道菌群的失调与多种疾病的发生发展有关。动脉粥样硬化是中老年人中风的主要危险因素,其与肠道菌群的之间的联系已经被众多研究证实。然而,我们需要警惕的是,虽然已有众多研究证实了其中的关联,可肠道菌群如何促进或抑制动脉粥样硬化的发生,这其中的机制尚未阐明。动物模型的研究成果如何转化为临床实践,还有很长的路要走。

因此,传统导致动脉粥样硬化的危险因素,如肥胖、饮酒等诸多因素依旧需要控制,路漫漫其修远兮,医学探究仍需上下而求索。

参考文献:

1、Jonsson, A. L. & Bäckhed, F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol 14, 79-87, doi:10.1038/nrcardio.2016.183 (2017).

2、Jie, Z. et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun 8, 845, doi:10.1038/s41467-017-00900-1 (2017).

3、Bogiatzi, C. et al. Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis. Atherosclerosis 273, 91-97, doi:https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.04.015 (2018).

4、Brandsma, E. et al. A Proinflammatory Gut Microbiota Increases Systemic Inflammation and Accelerates Atherosclerosis. Circ Res 124, 94-100, doi:10.1161/circresaha.118.313234 (2019).

5、Chen, P. B. et al. Directed remodeling of the mouse gut microbiome inhibits the development of atherosclerosis. Nature Biotechnology, doi:10.1038/s41587-020-0549-5 (2020).


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关键词:
健康,肠道菌群,动脉粥样硬化,治疗策略

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