双药出击，仑伐替尼联合派姆单抗在进展期胃癌中显实力！

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。目前临床多采用氟尿嘧啶和铂类为基础的联合化疗方案（HER2阳性者用曲妥珠单抗）作为进展期胃癌的一线治疗方案，紫杉烷药物加或不加雷莫芦单抗作为进展期胃癌的二线治疗方案，然而这些治疗方案预后仍然不理想，平均总生存率仅为1年。

2017年9月22日，基于II期和III期试验结果，在第三线或之后，两种PD-1单克隆抗体被批准用于治疗进展期胃癌：派姆单抗（pembrolizumab，批准用于PD-L1阳性肿瘤）与纳武单抗（nivolumab，不考虑PD-L1阳性和阴性）。与标准化疗相比，早期治疗中抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体的后续随机试验未能证明存在生存获益。在先前的临床试验中，对于PD-L1联合阳性评分（CPS）至少为1的进展期胃癌患者，派姆单抗的有效率限制在15%左右，而且许多患者没有显示出任何临床益处。因此，迫切需要开发新的联合疗法来克服PD-1对进展期胃癌的耐药性。

图1 来源于图虫创意

仑伐替尼，一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR和癌基因RET、KIT的口服多激酶抑制剂，自2015年2月以来已在多个国家获得批准，被证明在甲状腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌临床治疗中获得显著疗效。在体内模型中，仑伐替尼也被证明可以显著减少肿瘤相关巨噬细胞，增强干扰素信号通路的激活，从而增加PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。

因此，来自日本的团队在前期研究的基础上，进行了一项开放标签的II期研究（EPOC1706），以评估仑伐替尼和派姆单抗在一线或二线治疗的进展期胃癌患者中的抗肿瘤活性和安全性，文章于近日在线发表在The Lancet Oncology。在计划这项试验的时候，派姆单抗已经在II期KEYNOTE-059和III期KEYNOTE-061试验中显示出了具有临床意义的抗肿瘤活性，并且对进展期胃癌患者具有可接受的安全性。

图2 The Lancet Oncology在线刊发

研究方法

符合条件的患者年龄为20岁或20岁以上，胃腺癌或胃食管交界处有转移或复发，东部肿瘤合作组表现状态为0或1分，不管以前的治疗方法有多少，根据实体瘤反应评估标准（RECIST版本1.1）可测量疾病。

患者每天口服仑伐替尼20 mg，每3周静脉注射派姆单抗200 mg，直到病情恶化、出现不可耐受的毒性或撤销同意。主要终点是根据RECIST的客观反应率，对所有符合条件且至少接受过一次方案治疗的患者进行分析。安全性分析包括所有接受至少一次方案治疗的患者，而不论是否符合资格。

研究结果

在2018年10月15日至2019年3月25日期间，共29例患者被纳入一线或二线治疗，分两个招募阶段，在试验第一阶段登记的10例患者中，有6例有客观反应，因此又纳入了19例患者。

图3 试验简况

在数据截止时（2020年3月20日），中位随访时间为12.6个月（IQR 10.5~14.3）。29例患者中有20例（69%，95% CI 49~85）有客观疗效，相比单药治疗提高了约54%。其中，中位无进展生存期为7.1个月，中位总生存率未达到（95% CI 11.8个月~未达到）。

图4 生存结果分析

本试验中最常见的3级治疗相关不良事件是高血压（11例，占38%）、蛋白尿（5例，占17%）、血小板减少（2例，占7%）。未发生4级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件或治疗相关死亡。

图5 所有患者的治疗相关不良事件

这些结果表明，联合用药的结果比以往研究中的单一药物更有利，这与报道的这种联合用药在其他实体肿瘤中的高抗肿瘤活性是一致的。

讨论思考

这项试验证明仑伐替尼联合派姆单抗在晚期胃癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。在这项研究中，正在进行的生物标记物分析也应阐明这种联合治疗晚期胃癌的精准作用方式。鉴于大量患者在降低仑伐替尼剂量后可以继续研究治疗而不发生疾病进展，适当的剂量调整，或降低起始剂量以及支持治疗是未来研究的重要观察方向。

这项研究有几个局限性。首先，这项研究并不是随机的，而且样本量小，从单一的机构招募，因此抗肿瘤活性的结果只是初步的。其次，大多数患者在一线或二线的ECOG表现状态为0，提示入选了特定人群。另外，这项研究只在日本的进展期胃癌患者中进行，而III期KEYNOTE-062试验的亚组分析表明，派姆单抗+化疗总体生存率的HR在亚洲人群中比在非亚洲人群中更好。因此，该联合治疗非日籍进展期胃癌的疗效有待进一步研究。最后，客观反应没有被独立的中央审查评估，这可能导致高估抗肿瘤活性结果。因此，还需进行更多试验来验证仑伐替尼联合派姆单抗在进展期胃癌中治疗的真正实力。