“好胆固醇”越高越好?​352万人研究「辟谣」了!

2020
06/28

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青歌 /  医学界心血管频道
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百年循证医学证实低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是促动脉粥样硬化(AS)的原罪,其增高是AS发生、发展的主要危险因素,故又被称为“坏胆固醇”。

以往学者一向推崇LDL-C——“lower is better”管理模式,但近年来随着研究的深入,逐渐发现LDL-C水平过低也可能会对健康造成威胁,比如会增加脑出血风险、认知障碍等等,“LDL-C是否越低越好”备受争议。

与“坏胆固醇”相对应的,就是我们今天探讨的主人翁——“好胆固醇”,即高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

高密度脂蛋白(HDL)能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢,即胆固醇逆转运,可减少胆固醇在血管壁的沉积,起到抗AS作用,故HDL也有“血管清道夫”的美誉。

大量流行病学资料表明血清HDL-C水平与动脉粥样硬化性心脑血管疾病(ASCVD)发病危险呈负相关。

那么,“好胆固醇”一定是越高越好咯?

原先医学同仁们都是这么认为的,但随着临床研究的发展,“好胆固醇”也开始受到质疑及评判。

HDL-C并非一直充当“保护伞”,中等浓度水平最佳

首先可侧面验证的论据是—迄今为止用于升高HDL-C的多种调脂药,均没显示有临床获益。

曾几何时烟酸类药物被认为能明显提高HDL-C水平,可惜的是2017年The American Journal of Medicine发表的荟萃分析指出烟酸能升高HDL-C水平,但不能降低心脏事件风险。

近日,我国学者对37项囊括352万余人的前瞻性队列研究进行汇总研究发现,HDL-C水平与全因死亡、心血管和癌症死亡风险呈“J”型相关,过高过低均会增加死亡风险。

全因死亡率:HDL-C在54-58 mg/dL(1 mg/dL=0.0259 mmol/L)时全因风险最低。

图1:HDL-C水平和全因死亡风险分析

此前在介绍LDL-C时有读者反映不会对mg/dL和mmol/L进行换算,特别强调:HDL-C: 1 mg/dL=0.0259 mmol/L!

继续对性别进行分析发现,男性HDL-C水平在52-56 mg/dL时全因死亡风险最低,女性58-62 mg/dL时风险最低,与56 mg/dL相比,HDL-C水平每增加或降低10 mg/dL,全因死亡风险会增加3%和10%。

最高水平的HDL-C会增加21%的全因死亡风险,而最低水平HDL-C则会增加36%的全因死亡风险。

心血管死亡率:HDL-C在68-71 mg/dL时心血管风险最低。

图2:HDL-C水平和心血管死亡风险分析

男女亦有差异,男性HDL-C水平在64-68 mg/dL心血管病死亡风险最低,而女性在73-85 mg/dL最低。与69 mg/dL相比,HDL-C水平每增加或降低10 mg/dL,全因死亡风险会增加6%和12%,最高HDL-C水平会增加21%的心血管死亡风险,最低HDL-C会增加62%的心血管死亡风险。

图3:HDL-C水平和冠心病死亡风险分析

研究者对其中8项研究分析发现,HDL-C水平与冠心病死亡风险呈负相关;而在某两项研究中发现,HDL-C水平与脑卒中风险呈“J”型曲线。

本研究显然挑战了既往认为“HDL-C水平高一点更好”的传统观念。

怎么解释以上研究结论呢?抛开一些研究方案、统计学因素不谈,据研究者推测:

其一,高HDL-C水平可能是由于某些基因突变(包括ABCA1、SCARB1、LIPC和CETP等基因突变)导致的,已知这些基因变异对健康不利;

其二,HDL-C水平较高时,HDL构象和功能可能发生了变化,导致HDL功能障碍,产生有害影响。检索发现,不乏有权威杂志发表的文章可支持以上观点。

2016年Science杂志上刊登的一篇文章指出,HDL-C的主要受体—清道夫受体B1(SCARB1)基因突变能增加血液中HDL-C的水平,同时也增加冠心病风险。

再比如ATP结合盒转运体A1(ABCA1)基因变异可使HDL-C水平严重低下,促进早发动脉粥样硬化,ABCA1突变与家族性HDL缺乏密切相关。

不久前,Lancet旗下子刊刊登了一篇综述阐述了关于HDL-C悖论的问题,作者认为,HDL-C实际上包含了数百种大小、脂质分子、蛋白质组成等等不同的脂质颗粒,临床测量的HDL-C只反映了其中的胆固醇(因为HDL中胆固醇含量比较稳定,故目前多通过检测其所含胆固醇的量,间接了解血中HDL水平)。

HDL的蛋白质成分主要是载脂蛋白A1,文章将载脂蛋白A1比作一辆火车,在血液中会有数百种不同的脂质作为“乘客”上下车,而胆固醇只是其一,占不到50%。

将肝脏比作中央车站,HDL“列车”上的脂质不断变化,大多脂质“乘客”会下车并进行代谢。携带着胆固醇的HDL(HDL-C)只是相当于在某个时间点,HDL“列车”上的胆固醇“乘客”总量,不能笼统的将HDL、胆固醇混淆且一概而论。

显然,此前单纯的HDL-C水平学说已不能完全解释以上研究结果,于是衍生出了“HDL功能假说”,临床上我们不止要关注HDL-C浓度水平,寻求“中庸”之道,对于HDL-C过低或过高的人群,更应关注其HDL功能。

一开始,人们喜欢贴标签、立人设,随着了解、研究深入,标签词很有可能发生天翻地覆变化。

愿我们都能无惧标签,静待HDL-C被撕掉标签、揭开神秘天性那天的到来!

参考文献:

[1] 诸骏仁, 高润霖, 赵水平,等.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志, 2016, 16(10):15-35.

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[3] Zhong GC, Huang SQ, Peng Y, et al. HDL-C is associated withmortality from all causes, cardiovascular disease and cancer in a J-shapeddose-response fashion: a pooled analysis of 37 prospective cohort studies. EurJ Prev Cardiol, 2020 Apr. 

[4] ChristianM. Madsen, et al.Extreme high high-density lipoproteincholesterol is paradoxically associated with high mortality in men and women:two prospective cohort studies. Eur Heart J, 2017.

[5] Zanoni,P,et al.,Rarevariant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk ofcoronary heart disease. Science, 2016, 351(6278): 1166-71.

[6] Fasano T, Zanoni P , Rabacchi C , et al. Novel mutations of ABCA1 transporter inpatients with Tangier disease and familial HDL deficiency[J]. Mol Genet Metab,2012, 107(3): 534-541.

[7] Xiang AS,Kingwell BA. Rethinking good cholesterol: a clinicians'guide to understanding HDL. Lancet Diabetes Endo,2019, 7(7): 575–582.


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关键词:
水平,风险,胆固醇,增加,死亡

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