大咖访谈|茅益民教授：CIOMS首次发布药物性肝损伤国际共识，中国多项研究成果纳入其中

药物性肝损伤（DILI）是指由药物本身或其代谢产物造成的肝脏损伤，是临床上常见的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。而且，药物的肝脏毒性也是导致新药研发失败的重要原因。为进一步提高新药研发和药物上市后环境中对药物肝脏安全性问题的认知和监测，近日，国际医学科学组织理事会（CIOMS）首次发布了关于《药物性肝损伤：药物研发和上市后环境中的当前现状和未来方向》国际共识，对DILI的风险、诊断及治疗等方面进行了详尽的阐述，具有重要的指导意义。因此，健康届特邀参与该国际共识编写的中国专家，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师、中华医学会肝病分会药物性肝病学组组长、CIOMS药物性肝损伤国际工作组成员茅益民教授为大家介绍相关情况。

茅益民教授(标清)

健康界：DILI是造成药物研发失败、药物限制使用的主要原因之一,也是引发肝病的重要原因之一。请您谈一谈，近年来全球DILI的发生情况和诊疗现状如何？

茅益民教授：实际上，药物性肝损伤在普通人群中的发生率并不高。流行病学调查表明：国外在普通人群中的发生率介于1-20/10万人，我国在普通人群中估算的发生率约为23.8/10万人。从数据上看，我国药物性肝损伤发生率略高于国外的报道。然而，在临床上因肝病就诊的患者中，药物性肝损伤是造成不明原因肝损伤和不明原因肝病的最主要原因。

目前尚缺乏药物性肝损伤的特异性诊断生物标记物，因此，药物性肝损伤的诊断非常具有挑战性。在临床实践中，建立DILI的诊断，通常需排除引起肝损伤的其他病因，而且，需要用RUCAM量表来评估肝损伤与可疑药物的因果关系。尽管RUCAM量表目前已被国际各大指南，包括中国《药物性肝损伤诊疗指南》的推荐，似乎DILI的诊断有了可靠的工具，但即便如此，DILI的诊断依然挑战巨大。

近年来，在DILI领域还面临一些新的挑战。这些挑战是随着新药研发，尤其是肿瘤领域的新药研发而出现的，例如，免疫检查点抑制剂，其导致的全身各系统的不良反应与改变了患者的免疫状态激活自身免疫相关，当然，也包括肝脏方面的不良反应。在可以预计的将来，即使肿瘤的发病率维持在目前的水平而不再增加，随着越来越多的肿瘤患者接受免疫治疗，包括DILI在内的相关不良反应的管理是临床实践中面临的新挑战。

健康界：国际医学科学组织理事会发布了《药物性肝损伤：药物研发和上市后环境中的当前现状和未来方向》国际共识，请您介绍一下该共识的大致情况以及有哪些新的观点。

茅益民教授：这份DILI国际共识从2017年开始，历时三年于今年正式发布。该共识由来自药品监管机构（如美国FDA和中国食品药品监督管理总局）、世界卫生组织（WHO）、学术界以及制药药企的专家组共同讨论撰写，包含8个章节共160页，根据DILI领域的最新研究进展和当前对相关问题的普遍共识，详尽地阐述了药物性肝损伤的定义、风险因素、信号识别、临床诊断、临床严重程度的评估以及治疗处理等各方面。我相信，无论是在新药研发和上市后环境中DILI的识别和监测，还是在临床实践中DILI的管理，该共识一定会带来重要的指导意义。

《药物性肝损伤：药物研发和上市后环境中的当前现状和未来方向》国际共识

关于新观点，第一个新的观点我认为是对我国而言，即提高DILI诊断时的肝脏生化阈值。因为在2015年的中国DILI指南中，考虑到中国的实际情况，并未对诊断DILI时的肝脏生化阈值做相应要求，而强调了诊断时肝损伤和药物的因果关系评估。事实上，国际上几年前就建议采用了这样的标准，包括去年发布的欧洲DILI指南，因此，在本共识中也再次对此做出阐述，建议诊断DILI时肝脏的生化阈值需达到下列3个标准之一：

（1）谷丙氨酸转氨酶（ALT）超过5倍正常上限以上；

（2）碱性磷酸酶超过2倍正常上限以上；

（3）ALT超过3倍正常上限以上，同时总胆红素超过2倍正常上限以上。

提高诊断时肝脏生化阈值的主要原因是：一、排除发病率日益增高的脂肪肝所造成的轻度转氨酶增高对DILI诊断的影响。二、国际上普遍认为，如果药物引起的肝脏损伤未达到上述标准，只表现为轻度转氨酶升高，则大部分为适应性反应。患者即使继续用药，多数患者的转氨酶也不会进一步升高造成严重肝损伤，并且会自行下降到正常水平。

第二个新观点是提出了药物性肝损伤的新类型，即间接型DILI。传统的观点认为药物性肝损伤分为固有型和特异质型，但随着新药研发的进展，临床上的一些DILI患者，无法用传统的固有型和特异质型解释。例如一些有乙肝背景的患者，在使用了某些高风险的药物（如大剂量激素）或单抗等生物制剂后，造成乙肝病毒再激活而导致的肝脏损伤；免疫检查点抑制剂导致的与自身免疫相关的肝损伤。因此，间接型DILI的机制有别于传统的固有型和特异质型，某些药物可能导致患者原有的肝脏疾病发生变化，或者药物通过改变患者的免疫状态而导致肝损伤。

健康界：上述国际共识还专门提到草药与膳食补充剂（HDS）引起的药物性肝损伤内容，您是怎样看待这个问题的？

茅益民教授：这次国际共识用专门的一个章节阐述了草药和膳食补充剂引起的肝损伤问题。这是因为草药和膳食补充剂引起的肝损伤不仅在中国和亚太地区是重要的问题，即使在欧美国家，HDS引起肝损伤的报道也在显著增加，并已成为DILI的重要病因，日益受到关注。另外，HDS引起的肝损伤具有一定的特殊性，如果套用西药的一些标准，可能并不完全适用HDS引起的肝损伤。令人欣喜的是，这次的国际共识引用了来自我国的相关研究成果，并且引用了2018年我国药监局颁布的《中药药源性药物性肝损伤的临床指导原则》的一些重要内容。作为临床医生，我认为大家应该要关注这些问题，客观地评价中草药引起的肝损伤。

共识中HDS肝损伤的因果关系评价

健康界：该国际共识中，对于DILI的治疗方面有无新的进展？

茅益民教授：从国际角度上看，除停用可疑药物外，目前欧美国家尚无针对DILI的可推荐的药物治疗方案。未来，无论是美国的US-DILIN还是欧洲的DILI前瞻队列，都已将DILI的药物干预性研究放在重要的研究方向，并已启动相关计划，旨在推进针对DILI的药物开发，解决临床需求。

我国在DILI药物治疗方面具有一定优势，积累了相应经验。在临床实践中，针对DILI患者，医生往往会处方一些抗炎保肝药。在我国，这类药物种类繁多，但是，我们应该清醒地意识到多数我们处方的药物在DILI领域尚缺乏充分的循证医学证据。异甘草酸镁是我国的一类新药，已被CFDA批准，增加了急性药物性肝损伤适应证，这是目前全球范围内第一个被批准急性药物性肝损伤适应证的治疗药物。而且，来自中国的异甘草酸镁的临床研究成果，在本次国际共识中也被引用介绍。希望这样具有中国自主知识产权的药物能走出国门，造福全球的DILI患者。

共识中引用异甘草酸镁二期临床成果

此外，目前正在国内开展的DILI前瞻性队列研究（DILI-P），也作为国际上重要的DILI注册协作网络之一纳入国际共识，希望和国际同道一起开展更多针对DILI的研究，为DILI的防治和监管提供更多科学依据。

中国DILI前瞻队列研究（DILI-P）作为国际DILI注册协作网络的一部分