阿司匹林被证实可预防林奇综合征！20年的数据追踪揭示其中奥秘

说到阿司匹林，大家并不陌生，小到日常感冒发热、牙痛、神经痛等，大到脑缺血、心绞痛、风湿性疾病中都可以看到阿司匹林的身影。近些年，阿司匹林被发现可以预防结直肠癌等消化道肿瘤。

在结直肠癌中，具有家族聚集情况的病例约占所有病例的20%~30%，林奇综合征（LS）是较常见的遗传性结直肠癌综合征，约占所有结直肠癌的3%。早期由于对LS的遗传学知识了解较少，所以将其命名为遗传性非腺瘤性结直肠癌（HNPCC），它是一种常染色体显性遗传疾病，即有50%的可能性遗传给下一代，男女遗传的概率相同。LS容易得多种癌症，包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等。

从病例对照研究、流行病学、息肉预防研究和阿司匹林心血管预防试验的长期回顾中，有大量证据表明，长期定期服用阿司匹林（乙酰水杨酸）和其他非甾体抗炎药可降低结直肠癌和其他癌症的发病率。

然而，阿司匹林在预防结直肠癌（包括LS）方面的作用机制尚不清楚，不清楚干预措施需要多长时间才能完全生效，也不清楚有时限的干预措施能够提供保护作用的期限。

近期，发表在The Lancet上的一篇报道（DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736（20）30366-4）揭示了其中的奥秘，这是英国进行的一项癌症预防计划试验2（The Cancer Prevention Programme 2，CAPP2）中的回顾性分析结果，该试验始于1999年，其研究对象是LS患者，通过长达10年的随访和基于登记的20年数据发现，LS携带者每天服用两粒标准的阿司匹林，持续2年，可显著降低其结直肠癌发病率。LS患者的结直肠癌发病率会持续10年以上，但直到发病后5年左右才显现出来。

图1 The Lancet关于该研究的报道

研究方法

在CAPP2双盲随机试验中，来自全球43个国际中心的861例患者[欧洲707（82%）、澳大拉西亚112（13%）、非洲38（4%）和美洲4（<1%）]）被随机分配两组，每天分别服用600 mg阿司匹林（n=427）或安慰剂（n=434），自招募以来对癌症结果至少进行了10年的监测，对英国、芬兰和威尔士的参与者进行了长达20年的监测。所有参与者的主要终点是结直肠癌的发展，并根据治疗意向和方案进行了分析。

图2 试验资料

研究结果

1999年1月至2005年3月，937例平均年龄45岁的LS患者开始接受治疗，其中861例患者同意随机分配到阿司匹林组或安慰剂组，参与者平均随访10年。

图3 整个CAPP2队列数据

427例服用阿司匹林的受试者中有40例（9%）患上了结直肠癌，而434例服用安慰剂的受试者中有58例（13%）患上了结直肠癌。Cox比例危险度分析显示阿司匹林组与安慰剂组的危险比（HR）显著降低0.65（95%CI 0.43~0.97；P=0.035）。多原发性事件的负二项回归分析的发生率为0.58（95%CI 0.39~0.87；P=0.0085）。

图4 癌症发病率的Cox比例风险和负二项回归分析

在36例服用阿司匹林的受试者和36例服用安慰剂的受试者中报告了非结直肠癌LS癌症，意向治疗和按方案分析显示无影响。对于所有LS癌症的合并，意向治疗分析没有达到显著性，但按方案分析显示阿司匹林组的总体风险显著降低（HR=0.63，95%CI 0.43~0.92；P=0.018）。在干预阶段，阿司匹林组和安慰剂组的不良事件相似。

图5 所有CAPP2研究参与者首次发生结直肠癌的时间和所有LS癌症的时间分析结果。（A）按意向治疗分析（n=427阿司匹林，n=434安慰剂）。 （B）所有服用2年阿司匹林或安慰剂的患者的完成治疗分析（n=259阿司匹林，n=250安慰剂）。 （C）所有LS癌症的意向治疗分析。 （D）所有LS癌症的完成治疗分析。

结论思考

这项对癌症患者的长期随访证实，每天600 mg阿司匹林可以降低LS患者患结直肠癌的风险。虽然该项研究已经在每个方案分析中显示了保护作用（即，将重点限制在那些在干预阶段定期服用阿司匹林的人），但这项分析在每个方案组和现在所有参与者的意向-治疗分析中都证实了阿司匹林的延长作用。

阿司匹林的防癌作用机制尚待证实，“护士健康研究”中的一系列非甾体抗炎药在癌症预防中的益处以及PIK3CA突变与大肠癌对阿司匹林的反应之间的关系表明，抑制炎症的作用是长期有效的。

该研究测试了单剂量阿司匹林（每天600 mg）的作用，证实了该剂量对长期预防结直肠癌有效。然而，就获益（降低癌症风险）和风险（胃肠道出血）之间的平衡而言，这是否是阿司匹林的最佳剂量尚待确定。

为了解决剂量问题，该研究团队已经进行了CaPP3试验，这是一项随机剂量非劣效试验，阿司匹林剂量设定为每日600 mg，与每日300 mg和100 mg进行对照，以盲法给药2年，然后再进行开放标签治疗3年，之后每年评估Lynch综合征癌症，该研究于2019年3月31日已经结束招募，第一次数据分析将在2024年进行，期待阿司匹林带来的新惊喜。