阿司匹林被证实可预防林奇综合征!20年的数据追踪揭示其中奥秘

2020
06/22

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陶然 / 健康界
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本文报道的数据支持了致病错配修复基因缺陷(林奇综合征)的成人携带者应建议至少每天服用600 mg阿司匹林2年,从而可以显著降低未来患癌症的风险,并且这种效果至少要4年才能显现出来。

说到阿司匹林,大家并不陌生,小到日常感冒发热、牙痛、神经痛等,大到脑缺血、心绞痛、风湿性疾病中都可以看到阿司匹林的身影。近些年,阿司匹林被发现可以预防结直肠癌等消化道肿瘤。

在结直肠癌中,具有家族聚集情况的病例约占所有病例的20%~30%,林奇综合征(LS)是较常见的遗传性结直肠癌综合征,约占所有结直肠癌的3%。早期由于对LS的遗传学知识了解较少,所以将其命名为遗传性非腺瘤性结直肠癌(HNPCC),它是一种常染色体显性遗传疾病,即有50%的可能性遗传给下一代,男女遗传的概率相同。LS容易得多种癌症,包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌等。

从病例对照研究、流行病学、息肉预防研究和阿司匹林心血管预防试验的长期回顾中,有大量证据表明,长期定期服用阿司匹林(乙酰水杨酸)和其他非甾体抗炎药可降低结直肠癌和其他癌症的发病率。

然而,阿司匹林在预防结直肠癌(包括LS)方面的作用机制尚不清楚,不清楚干预措施需要多长时间才能完全生效,也不清楚有时限的干预措施能够提供保护作用的期限。

近期,发表在The Lancet上的一篇报道(DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30366-4)揭示了其中的奥秘,这是英国进行的一项癌症预防计划试验2(The Cancer Prevention Programme 2,CAPP2)中的回顾性分析结果,该试验始于1999年,其研究对象是LS患者,通过长达10年的随访和基于登记的20年数据发现,LS携带者每天服用两粒标准的阿司匹林,持续2年,可显著降低其结直肠癌发病率。LS患者的结直肠癌发病率会持续10年以上,但直到发病后5年左右才显现出来。

图1 The Lancet关于该研究的报道

研究方法

在CAPP2双盲随机试验中,来自全球43个国际中心的861例患者[欧洲707(82%)、澳大拉西亚112(13%)、非洲38(4%)和美洲4(<1%)])被随机分配两组,每天分别服用600 mg阿司匹林(n=427)或安慰剂(n=434),自招募以来对癌症结果至少进行了10年的监测,对英国、芬兰和威尔士的参与者进行了长达20年的监测。所有参与者的主要终点是结直肠癌的发展,并根据治疗意向和方案进行了分析。

图2 试验资料

研究结果

1999年1月至2005年3月,937例平均年龄45岁的LS患者开始接受治疗,其中861例患者同意随机分配到阿司匹林组或安慰剂组,参与者平均随访10年。

图3 整个CAPP2队列数据

427例服用阿司匹林的受试者中有40例(9%)患上了结直肠癌,而434例服用安慰剂的受试者中有58例(13%)患上了结直肠癌。Cox比例危险度分析显示阿司匹林组与安慰剂组的危险比(HR)显著降低0.65(95%CI 0.43~0.97;P=0.035)。多原发性事件的负二项回归分析的发生率为0.58(95%CI 0.39~0.87;P=0.0085)。

图4 癌症发病率的Cox比例风险和负二项回归分析

在36例服用阿司匹林的受试者和36例服用安慰剂的受试者中报告了非结直肠癌LS癌症,意向治疗和按方案分析显示无影响。对于所有LS癌症的合并,意向治疗分析没有达到显著性,但按方案分析显示阿司匹林组的总体风险显著降低(HR=0.63,95%CI 0.43~0.92;P=0.018)。在干预阶段,阿司匹林组和安慰剂组的不良事件相似。

图5 所有CAPP2研究参与者首次发生结直肠癌的时间和所有LS癌症的时间分析结果。(A)按意向治疗分析(n=427阿司匹林,n=434安慰剂)。 (B)所有服用2年阿司匹林或安慰剂的患者的完成治疗分析(n=259阿司匹林,n=250安慰剂)。 (C)所有LS癌症的意向治疗分析。 (D)所有LS癌症的完成治疗分析。

结论思考

这项对癌症患者的长期随访证实,每天600 mg阿司匹林可以降低LS患者患结直肠癌的风险。虽然该项研究已经在每个方案分析中显示了保护作用(即,将重点限制在那些在干预阶段定期服用阿司匹林的人),但这项分析在每个方案组和现在所有参与者的意向-治疗分析中都证实了阿司匹林的延长作用。

阿司匹林的防癌作用机制尚待证实,“护士健康研究”中的一系列非甾体抗炎药在癌症预防中的益处以及PIK3CA突变与大肠癌对阿司匹林的反应之间的关系表明,抑制炎症的作用是长期有效的。

该研究测试了单剂量阿司匹林(每天600 mg)的作用,证实了该剂量对长期预防结直肠癌有效。然而,就获益(降低癌症风险)和风险(胃肠道出血)之间的平衡而言,这是否是阿司匹林的最佳剂量尚待确定。

为了解决剂量问题,该研究团队已经进行了CaPP3试验,这是一项随机剂量非劣效试验,阿司匹林剂量设定为每日600 mg,与每日300 mg和100 mg进行对照,以盲法给药2年,然后再进行开放标签治疗3年,之后每年评估Lynch综合征癌症,该研究于2019年3月31日已经结束招募,第一次数据分析将在2024年进行,期待阿司匹林带来的新惊喜。

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关键词:
阿司匹林,结直肠癌,消化道癌症,林奇综合征

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