校长黄爱龙再发力:为什么D614G突变可以可增强新冠病毒感染力?

2020
06/22

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病毒学 /  生命科学前沿
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重庆医科大学揭示无症感染者体内抗体或只能维持两到三个月。

前言

近日重庆医科大学校长黄爱龙教授接连发力,连续发表三篇Nature Medicine,详见本公众号昨日报道(连发三篇《自然·医学》,重庆医科大学揭示无症感染者体内抗体或只能维持两到三个月)。

6月20日,黄爱龙校长在bioRxiv上再次发表文章,详细阐述新冠病毒刺突S蛋白D614G氨基酸残基的突变可显著增强病毒的感染能力,并且降低了对个体恢复期血清的敏感性。

根据此前的报道,携带D614G突变的新冠病毒毒株自今年2月份出现以来,感染人数在全球范围内不断飙升,已经取代2019年的原始毒株成为主流病毒株。

目前主要由美国两家研究机构对出现在S蛋白中的D614G变异做了初步研究,发现新冠病毒S蛋白的D614G变异会提升新冠病毒感染细胞的能力。黄爱龙校长该篇论文再次证实了这一初步结论,并作了更为详细的研究。

正文

众所周知,S蛋白是介导病毒与受体或宿主细胞之间的桥梁,已经有非常多的研究者将重心投向S蛋白相关的疫苗和治疗方法研究却鲜有突破。通常来讲,冠状病毒利用两种完全不同的途径侵入细胞:一种是蛋白酶介导的细胞细胞表面途径(protease-mediated cell-surface),另一种是(胞)内体途径(endosomalpathway)。几种冠状病毒S蛋白会被宿主细胞的蛋白酶切割成S1亚基和S2亚基。其中,S1亚基负责受体识别和结合,S2亚基负责感染过程中入侵阶段的膜融合。

近日,ChandrikaBhattacharyya et al报道了新冠病毒突变体中一种新的丝氨酸蛋白切割位点S-G614,但这种突变体在细胞模型中是否依然会被切割或者激活仍然是未知的。据此,黄爱龙教授课题组结合S蛋白在进化过程中逃避宿主免疫系统的特性,成功拯救新冠病毒S蛋白D614G突变体假病毒,以评估突变体病毒感染能力和对中和抗体敏感性的变化。

首先,黄教授课题组通过数据库比对发现,S蛋白D614G突变体是存在自然分布的,且全球范围内有分布。更加有趣的是,这个突变在所有分析的序列中占比高达64.6%。

进一步通过蛋白酶切割实验,研究人员发现这种突变可以增强蛋白酶对S蛋白的切割能力,这将预示着S-D614G突变体对宿主细胞,甚至是个体有更强或者更快的感染能力。为了佐证此种猜测,科研人员又通过慢病毒表达系统成功构建新冠病毒突变体假病毒(含有荧光素酶报告基因),在生物安全等级3级实验室中验证新冠病毒突变体假病毒在HEK293T细胞上的感染能力,不管从包装效率还是感染、表达能力,突变体病毒都表现出了强劲的能力。由此,S-D614G突变体于体外可显著影响病毒对细胞的侵袭能力(基于蛋白酶抑制剂途径介导的病毒感染机制此处不做介绍)。

其次,黄教授团队针对新冠病毒流行株躲避宿主免疫反应的特性又做了一个有趣的实验。即通过体外微量中和实验验证康复者血清对突变体病毒和未突变病毒的中和能力。值得注意的是,来自1号、7号、40号病人的血清对突变体假病毒的抑制作用是降低的,而对野生型病毒的中和能力是非常强的(甚至有3-4倍的中和差异)。其中,1号病人的血清对突变体假病毒竟然完全失去了中和能力,而在此前的验证中它可以中和大约30%的原始病毒。而17号和39号病人可以完全中和以上两种病毒并表现出相同的中和能力。可以很明显的看出,S-D614G的突变改变了S蛋白甚至是整个病毒的免疫原性,进而降低了康复期血清对病毒的敏感性。

最后,本着严谨的态度,研究人员提出了自己对于这个实验设计中的一些限制性条件。比如,为提高假病毒的包装效率而确实S蛋白C末端第19位氨基酸;其次,本次中和实验主要围绕S蛋白展开研究,而相关的其他蛋白或者表位没有考虑在内等。

结论

该研究成果主要有以下结论:

1. G641突变占到了在所有分析的序列中占比高达64.6%,成为全球新冠病毒的主流毒株。

2. G641突变可以增强蛋白酶对S蛋白的切割能力,从而促使病毒具有更强的感染能力。

3. D614G的突变改变了S蛋白甚至是整个病毒的免疫原性,进而降低了康复期血清对病毒的敏感性。

对于科研工作者而言,能够真正模拟病毒变化的模型着实不多,虽然慢病毒表达系统构建的假病毒颗粒已经在深入的影响到科技工作者的课题进展及方向,但能在最大程度上还原真实病毒状态还是非常不易的。无论如何,我们希望科学家们能够在新冠病毒研究中可以遍地开花,早日战胜疫情。

关于新冠病毒的研究还有很多需要探究,还有很多需要思考。小编很好奇本文关于S蛋白相关位点的突变体研究,又是缺失C末端第19位氨基酸残基的状态下衡量康复者血清中靶向S蛋白的中和抗体研究,是否可以考虑S-D614G蛋白在体外近乎自然折叠的前提下去探讨亲和力呢?即此种突变是否影响到了抗体与蛋白或者病毒的结合呢?

作者简介

黄爱龙,男,汉族,重庆市人,教授,博士生导师,重庆医科大学校长,第十三届全国政协委员,九三学社中央委员、重庆市委副主委,首批新世纪百千万人才工程国家级人选,全国优秀科技工作者,国家卫生计生突出贡献中青年专家,享受国务院政府特殊津贴。

兼任国家重点学科传染病学学科带头人,感染性疾病分子生物学教育部重点实验室执行主任,中华医学会微生物与免疫学专委会主委,国务院学科评议组成员,“十三五”国家传染病科技重大专项项目首席科学家,国家自然科学基金委员会学科评审专家,国家科学技术奖内科学组评审专家,中共中央组织部联系专家,重庆市人民政府决策咨询专家,重庆市人民政府科技顾问,英文学术期刊《基因与疾病》(Genes&Diseases)副主编


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关键词:
中和,蛋白,能力,突变,病毒

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