“神药”二甲双胍被曝致癌!专家呼吁不可贸然停药

2020
06/17

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梁建 / 健康界
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相关服药人士还需等待调查结果决定是否采取进一步行动,不要擅自停药。

近日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布,在一些二甲双胍缓释制剂中,可致癌的亚硝胺杂质——N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量超标,已建议包括跨国药企梯瓦制药在内的5家制药公司自愿召回糖尿病药物二甲双胍缓释剂。针对药品杂质问题,国内药监部门近期也已发文,要求药企将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

FDA检测出了NDMA早于1987年便被世界卫生组织国际癌症研究机构列入致癌物清单,在水、食物、熏肉、烤肉、奶制品和蔬菜中均有发现。FDA提出药物制剂中的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng,长期暴露于高出可接受水平的NDMA下可能会增加患癌风险。

二甲双胍是2型糖尿病患者常用的降糖药物,临床上主要有普通剂型、肠溶剂型和缓释剂型,此次涉超标的药物主要为缓释剂型。根据健康界在国家药监局数据库查询得知,目前二甲双胍有国产药品批文306条,涉及多家知名药企。

不过,尽管国内有不少企业生产,但也有相关专家告诉健康界,虽然FDA就二甲双胍发出了警告信,但这并不代表我国企业所生产的同品种产品也存在相关问题,相关服药人士还需等待调查结果决定是否采取进一步行动,不要擅自停药。

降糖神药陷入危局

作为2型糖尿病的一线治疗药物,二甲双胍不仅降糖作用确切,还具有低血糖风险小、具有心血管保护效应、价格低廉等优点,是目前应该最为广泛的甲类降糖药物之一。

医药行业咨询管理专家林小芳向健康界介绍,二甲双胍是目前全球范围内应用较为广泛的降糖药品,药效较好、价格低廉,是2型糖尿病一线药物,被业内称为“降糖神药”。

根据国际糖尿病联盟发布的第九版《全球糖尿病地图》显示,目前全球范围内估计有4.63亿成年人患有糖尿病,而中国拥有超过1.164亿糖尿病患者。

受益于如此大的市场,二甲双胍销量惊人。据外媒报道,2019年美国约有2100万张处方药使用二甲双胍缓释剂型,约占美国所有二甲双胍处方的四分之一。此外,二甲双胍在中国市场的销售额也很高,仅在2017年其销售额就已经达到了44.26亿元。

如此高的销量绝不仅仅因为二甲双胍是降糖神药,实际上除了对于降糖有奇效之外,二甲双胍还是大名鼎鼎的神药,拥有抗衰老 、减肥、预防雾霾引起的炎症、心血管保护、逆转生物年龄等十几种作用。

就是这样一款备受青睐的药物,现在却卷入了2A类致癌药物NDMA(N-二甲基亚硝胺)的风波之中。

N-亚硝基二甲胺(NDMA)被公认为具有很强的肝脏毒性。欧盟等多国药品监管机构认为,NDMA属于2A类致癌物,日常生活中都可能接触这种物质(例如腌制食品)。

例如在曾经引发广泛关注的“复旦投毒案”中,被告林森浩便是在饮水机中投入的就是NDMA,最终导致室友黄洋中毒而死。

据了解,NDMA急性中毒可引起肝脏损伤、血小板计数下降、转氨酶浓度升高,还包括头痛、发烧、呕吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、恶心、腹泻等症状。 另外,长期摄入较小剂量的N-亚硝基二甲胺也会显著提高肝癌风险。

对于NDMA为何会存在于二甲双胍制剂当中,上海华山医院内分泌科副主任医师吴晞向健康界透露,现有检测结果无法对基因毒性物质来源作出具体说明。目前推测,NDMA超标可能源于二甲双胍原料药和制剂处方工艺,基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面。

此外,在2019年爆发的诺华制药雷尼替丁事件中,第三方实验室发现高温存储导致样品中NDMA含量显著增加,且生产后间隔时间越长,NDMA水平越高。这意味着,药品的储存不当也可能导致NDMA污染加剧。

也就是说,检测只是一方面,最终还是需要涉事药企复盘自己的全流程找到问题所在,并重新设计生产工艺,甚至药物结构来提高药品稳定性。

国内药监机构亦查出问题

根据健康界查询,目前在国内企业中,百洋制药、华润双鹤、石药欧意、海正宣泰等二甲双胍缓释片此前曾拿到FDA批文。

对于本次FDA检测出NDMA一事,百洋制药董事雷继峰曾经向媒体表示,自2019年12月欧洲药品管理局披露二甲双胍含NDMA后,该公司对制剂产品开展了调查评估,对原料和制剂中的NDMA均进行了检验,均未检测到NDMA。百洋制药已经将NDMA评估报告发送给美国销售代理企业。

值得一提的是,百洋制药所提到的的盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ),是国内首个中美同销的渗透泵控释剂型二甲双胍药物。该药采用渗透泵控释制剂技术,使得药物在体内恒速释放,用于控制血糖一天仅需服用一次。

除了百洋制药之外,多家企业向健康界表示,自己家的产品并无出现NDMA超标。其中,康可尔制药董事长陈用芳告诉健康界,该公司的盐酸二甲双胍缓释片(Ⅱ),目前形成“经典药物+创新剂型”的模式。而且针对该款产品,目前康可尔制药已获得3件专利,其中1件为发明专利,并无NDMA超标。

事实上,除了美国FDA之外,我国药监机构也在检查过程中发现了二甲双胍相关品种的诸多问题。

例如,双鹤药业(海南)有限责任公司生产的两批药品二甲双胍格列本脲胶囊(Ⅰ)曾被抽查为不符合相关规定。后来,双鹤药业(海南)还因为此事被依法没收16848盒不合格二甲双胍格列本脲胶囊(I),以及罚款19万余元。

患者毋需停药

吴晞向健康界强调,由于中西方在药品监管的标准不同,同一款品种的检测结果差异也经常出现,此外,FDA类似的检查每年都不计其数,FDA自己也在相关检查结果向公众公布之后建议服药人士不要擅自停药。

“这显示了FDA在此方面的成熟以及还需要进一步查证,毕竟二甲双胍的生产企业众多,贸然让患者停药会得不偿失。” 吴晞告诉健康界。

除此之外,目前在我国关于二甲双胍的使用,其临床的使用率也不太高。北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授告诉健康界,二甲双胍虽然在指南上得到广泛的推介,但在实际临床工作中的使用率还是远远不够的。在此前一个全国性的研究发现,临床上只有50%左右的2型糖尿病在常规使用二甲双胍控制他们的血糖,这与国外70%~80%的使用率还是存在很大的差距。

导致这一差距的其中一个主要原因,是患者的依从性差。据了解,目前美国市场主要以缓控释剂型为主,市场份额达到94%。例如本次美国FDA所查出的以梯瓦制药为代表的5家制药企业,其所生产的品种皆为缓控释剂型。

而此种剂型在我国的占比并不大,目前国内普通常释剂型仍占据主导地位,缓控释剂型占比仅22%左右,因此对于我国的影响并不算大。

不建议患者停药,还有一个重要原因,便是二甲双胍的降糖“神药”地位并不能被轻易取代。目前,我国2型糖尿病患者基数庞大,带动了降糖口服药物的销售。而二甲双胍能稳坐一线的位置,正是因为其可靠的短期、长期降糖疗效强于α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂等,又能保护患者的心血管且起到减重作用。

“二甲双胍物美价廉,在国内,国产二甲双胍平均每个患者的日均药费也就不到1块钱,这在很大程度上减轻了普通患者的消费负担。”吴晞表示,一旦停药,在替代产品价格高昂的情况之下,一些患者可能会因此而加重经济负担。

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关键词:
二甲双胍,FDA,国家药监局,糖尿病,降糖药

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