Cell子刊最新研究:快乐多一点,肠胃更健康!

2020
06/17

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王煊 /  生物探索
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先前研究表明,许多病原物会影响胃肠道中5-羟色胺的信号传导,但5-羟色胺对细菌发病机理的影响目前仍未可知。

神经递质可通过调节肠道平滑肌收缩,粘膜下血流,屏障功能,免疫反应以及氯化物和钾的分泌来改变胃肠道生理(GI),神经递质还会改变细菌的行为,并影响许多病原体的毒力。血清素(又称为5-羟色胺)是一种单胺类神经递质,主要控制人类的情绪、食欲和睡眠等功能,主要在胃肠道(GI)合成,然后被分泌到管腔中,随后被5-羟色胺转运蛋白SERT清除。先前研究表明,许多病原物会影响胃肠道中5-羟色胺的信号传导,但5-羟色胺对细菌发病机理的影响目前仍未可知。

近日,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在《Cell Host and Microbe》上发表了关于血清素的最新研究成果,发现血清素可以通过去磷酸化灭火病原体毒力基因的转录因子,降低肠出血性大肠杆菌(EHEC)和啮齿类柠檬酸杆菌(EHEC的鼠模型)等肠道病原体的毒力基因表达,从而降低其对肠道的危害。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.004

EHEC在人类结肠中定殖,会导致出血性腹泻和溶血性尿毒症综合征(HUS)。EHEC的毒力由志贺毒素(Stx)和肠上皮细胞附着和消失(AE)损伤形成所决定。而AE病变需要肠上皮细胞消失(LEE)致病岛(PI)包含基因的表达。

研究人员首先对小鼠结肠组织中的5-羟色胺进行检测,发现微生物存在时,血清中的5-羟色胺浓度会下降。然后分别从转录和蛋白水平检测到,生理浓度血清素存在下,5-羟色胺会抑制编码所有LEE基因转录激活因子的ler基因的表达,进而导致LEE致病岛基因espA,espB,eae和tir的表达量降低。对5-羟色胺对EHEC影响的转录组进行研究,发现血清素处理后13个基因上调,55个下调,且下调基因主要为LEE基因。这均表明,血清素可降低毒力基因即LEE致病岛基因的表达及AE损伤的形成。

血清素在肠出血性大肠杆菌中降低LEE基因表达和AE损伤的形成

先前的研究表明神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素可被细菌膜结合的组氨酸传感器激酶(HKs)感知,HK可通过磷酸化及去磷酸化进行被激活或失活。研究人员发现,转录组数据中唯一表达受血清素显著调节的HK是CpxA,即CpxRA两组分系统的一部分。使用遗传和生化表型分析,发现CpxA可以感应哺乳动物的神经递质血清素。由于CpxRA调控发生在LEE1操纵子内的第一个基因的转录水平上,其会影响所有LEE基因的转录,因此,血清素可以通过阻断CpxA的激活,进行抑制EHEC中LEE基因的表达。

CpxA是一种细菌血清素传感器

然后研究者将改造的鼠伤寒念珠菌(可生产志贺毒素)接种小鼠模型作为研究EHEC发病机理的体内模型,由于SERT可以从肠粘膜中去除5-羟色胺,与野生型相比,SERT突变模型小鼠中的EHEC发病症状和致病性基因表达均降低,粪便和结肠中的啮齿类柠檬酸杆菌量降低,且感染啮齿类柠檬酸杆菌时死亡率也被降低。同时突变体模型小鼠的结肠组织中LEE致病岛基因的表达水平也与之前研究一致被降低。研究人员还使用氟西汀在药理学上抑制了SERT,其检测效果与SERT突变体模型小鼠一致。这些数据均表明5-羟色胺在肠道中的积累降低了啮齿类柠檬酸杆菌中的毒力基因表达,从而导致宿主对该病原体的敏感性降低。

在小鼠感染时,管腔血清素的积累降低了柠檬酸杆菌的毒力

简而言之,本研究发现5-羟色胺可以通过抑制EHEC和啮齿类柠檬酸杆菌中毒力基因的表达,降低其对人体胃肠道的伤害。所以,要常常保持快乐,胃肠道会舒服一点哦~

参考资料:

[1] The Serotonin Neurotransmitter Modulates Virulence of Enteric Pathogens


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关键词:
血清素,研究,羟色胺,降低,基因

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