文献编译| ​艾伏尼布(Ivosidenib)治疗进展期IDH1突变胶质瘤的I期临床实验结果

2020
06/17

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协和神经肿瘤周刊 / 神外前沿
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在进展期IDH1突变胶质瘤的患者中,每天一次500毫克艾伏尼布具有良好的安全性,并且可以延长疾病稳定的控制时间以及减少非增强型肿瘤的生长。

弥漫性胶质瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤,包括胶质母细胞瘤与较低级别胶质瘤(WHO II/II级)。低级别胶质瘤通常生长速度较慢,但是会逐渐转变为更高级别的胶质瘤,其恶性转变通常表现为磁共振成像的对比度增强。

超过70%的低级别胶质瘤中存在IDH1突变,并且IDH1/2突变出现在肿瘤进展的早期,通过产生异常的肿瘤代谢产物2-HG进而抑制-酮戊二酸依赖的酶活性,从而导致肿瘤发生,这提示IDH1/2可能作为胶质瘤的潜在治疗靶点。在体外IDH突变的白血病及胶质瘤模型中,IDH突变酶的抑制可以减缓肿瘤细胞的生长。在针对IDH突变的进展期急性髓系白血病患者的临床试验中,IDH1抑制剂艾伏尼布可使患者有较好的临床获益。

2020年6月12日于JCO上发表的名为“Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1–Mutated Advanced Glioma”的文章首次报道了IDH1抑制剂艾伏尼布应用于进展期IDH1突变胶质瘤的I期临床试验结果,结果显示在进展期IDH1突变胶质瘤的患者中,每天一次500毫克艾伏尼布具有良好的安全性,并且可以延长疾病稳定的控制时间以及减少非增强型肿瘤的生长。

研究设计

1. 患者来源

患者纳入条件包括18岁以下的男性和女性,ECOG表现状态为0-1,预期生存期为3个月,诊断为IDH1突变胶质瘤,并且在初次手术、放疗或化疗后复发或无反应。

低级别胶质瘤向高级别的转变通常与T1加权脑MRI中对比增强有关。因此,在剂量扩展组,根据肿瘤增强与否将患者分为两个队列。非增强型胶质瘤队列包括IDH1突变胶质瘤患者,这些患者在入组前12个月内进展,在T1加权MRI上未增强。该队列中的患者至少需要进行3次MRI检查,每一次至少相隔2个月,如果入组6个月内接受了手术或放射疗法,则不符合入组要求。第二队列包括不符合这些标准的进行性IDH1突变胶质瘤患者。

2. 干预措施

本研究是多中心、开放标签的I期临床研究研究,包括剂量递增与剂量扩展两组。使用3+3设计进行剂量递增,以3名患者为研究小组单位,将剂量从每天两次100 mg(每天200 mg / d)增加到每天一次1200 mg。艾伏尼布的治疗是连续的,1个周期定义为28天。

3. 研究终点

主要终点:评估口服艾伏尼布单药的安全性和耐受性,并确定艾伏尼布的最大耐受剂量或II期推荐剂量。

次要终点:评估一周期剂量递增中的剂量限制性毒性,艾伏尼布的药代动力和药效特征,以及初步临床反应(使用RANO LGG标准评估)。

研究结果

1. 患者特征

66名胶质瘤患者中12名(18.2%)患有胶质母细胞瘤,其余为低级别胶质瘤。剂量递增组有20名患者,剂量扩展组有46名患者,其中非增强胶质瘤患者为24名。在剂量递增组,患者接受艾伏尼布每天两次100 mg(n=1),每天一次300mg(n=6),每天一次500mg(n=4),每天一次600mg(n=5)和每天一次900mg(n=4)。50名患者接受每天一次500毫克艾伏尼布(剂量递增组4名,剂量扩展组46名)。在数据截止日期,15例患者(22.7%)仍在接受治疗,51例(77.3%)已停药;除一名患者外,其余均因疾病进展而中止。

表1 胶质瘤患者基线特征

2. 安全性

无剂量限制性毒性的报道并且未达到最大耐受剂量,根据所有实体瘤人群的药代动力学及药效学数据,选择每天一次500 mg的剂量进行剂量扩展研究。

66名患者中63名(95.5%)经历了至少1次AE。最常见的AE为头痛(39.4%),恶心(22.7%),疲劳(22.7%),呕吐(19.7%),癫痫发作(18.2%),腹泻(16.7%),高血糖症(15.2% ),失语(15.2%),中性粒细胞减少(12.1%),抑郁(10.6%),低磷血症(10.6%)和感觉异常(10.6%)。

在66名患者中有39名(59.1%)观察到与治疗相关的不良事件,大多数为1级或2级。13例患者(19.7%)观察到3级AE,包括头痛(4.5%),低磷血症(3.0%)和癫痫发作(3.0%);其中2例患者与治疗相关,11例患者(16.7%)未与治疗相关。没有患者因AE而终止研究治疗,8例(12.1%)因发生AE而中断剂量,没有患者由于AE需要减少剂量。

表2 >10%胶质瘤患者中出现的不良事件

3. 疗效评估

在66例胶质瘤患者中,1例患者有部分响应,44例患者(66.7%)的最佳反应为疾病稳定,21例患者(31.8%)的最佳反应为疾病进展。

非增强型患者的中位治疗时间为18.4个月(1.4-47.2个月),而增强型患者的中位治疗时间为1.9个月(0.4-39.9个月),数据收集终止时15名患者(22.7%)仍在接受治疗(图1A和1B)。在基线具有可测量疾病的患者中,33例非增强型肿瘤中22例(66.7%)和27例增强型肿瘤中9例(33.3%;图1C)的肿瘤测量值均较基线下降。在所有剂量下,非增强型和增强型胶质瘤队列的中位PFS分别为13.6个月(95%CI,9.2-33.2个月)和1.4个月(95%CI,1.0-1.9个月)(图1D)。

图1 艾伏尼布在胶质瘤患者中的临床疗效

4. 探索性评估

 通过靶向测序检查了15例增强型胶质瘤患者和16例非增强型胶质瘤患者的肿瘤基因谱。在非增强型胶质瘤组中,细胞周期通路基因的遗传改变与较差的PFS有关(P <0.001)。

剂量扩增组非增强型队列的所有24例患者中,对艾伏尼布治疗之前和期间的肿瘤体积进行定量评估,从而补充了基于研究者的肿瘤反应评估。在治疗期间,估计的每6个月肿瘤生长率为26%(95%CI,9%至46%),使用艾伏尼布的肿瘤实际生长率为9%(95%CI,1%至20%)。根据模型估计,治疗后与治疗前肿瘤生长率的百分比变化为–14%(95%CI,–25%至–0.4%)。

图2补充显示了部分非增强型胶质瘤患者脑部MRI和肿瘤体积增长曲线。患者1患有间变性少突胶质细胞瘤,最初是通过手术,放疗和替莫唑胺治疗的。最初的肿瘤治疗后,患者停止治疗3年,并发展为缓慢进行性的T2 / FLAIR信号异常。MRI图像和体积生长曲线显示,艾伏尼布治疗后肿瘤缩小(图2A)。尽管研究人员对其评估的最佳反应为疾病稳定,但该患者随后通过RANO LGG评估显示有部分响应。患者2患有星形细胞瘤,在入组前6年接受过肿瘤切除术,在此期间未接受其他治疗。MRI显示入组前肿瘤体积增加,图像和体积生长曲线显示,艾伏尼布使用后肿瘤缩小(图2B)。研究人员对此患者评估的最佳反应是疾病稳定。患者3在入组前4年诊断为少突胶质细胞瘤,并且自首次手术以来就未接受其他治疗。伊索替尼治疗后肿瘤体积减少(图2C)。研究人员对此患者评估的最佳反应是疾病稳定。患者4在入组前8年经活检诊断为少突胶质细胞瘤,最初接受手术治疗和1年替莫唑胺治疗,然后观察7年而无其他治疗。艾伏尼布治疗后,肿瘤体积逐渐稳定(图2D)。研究人员对此患者评估的最佳反应是疾病稳定。在分析时,所有患者都在接受艾伏尼布的治疗。

图2 MRI及肿瘤增长曲线部分举例

小结

多数低级别胶质瘤患者均携带IDH突变,从而IDH突变代表了早期治疗干预的新机会,但目前并没有批准的低级别胶质瘤的靶向治疗。本研究表明,在进展期mIDH1胶质瘤患者中,每天使用艾伏尼布连续口服治疗具有良好的耐受性,并且没有剂量限制性毒性发生。相较于以往替莫唑胺治疗进展期mIDH1低级别胶质瘤,本研究中艾伏尼布治疗的非增强型胶质瘤患者的中位PFS有明显改善(7m vs 13.6m)。同时,本研究结果表明艾伏尼布对非增强型胶质瘤的抗肿瘤作用要强于增强型胶质瘤,这可能与非增强型胶质瘤处于肿瘤发生早期,遗传物质改变较少相关。根据本研究结果,进一步开发和研究mIDH抑制剂治疗mIDH低级别胶质瘤具有一定必要性及临床应用前景。

本期作者

北京协和医学院临床八年制2016级博士生 石易鑫

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授,医学博士、留美博士后


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关键词:
剂量,胶质瘤,研究,评估,突变

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