糖尿病患者如何成功减重?联合用药给你答案

2020
06/11

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张一帆 / 健康界
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Canagliflozin与利拉鲁肽的联合治疗,对2型糖尿病患者体重和糖化血红蛋白的影响。

一直以来,胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1,RAS)被用来抑制胰高血糖素分泌和增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。而Canagliflozin是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物,可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖排泄,进而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。那么Canagliflozin与GLP-1类似物-利拉鲁肽的联合治疗会擦出什么样的火花呢?因此,2020年6月Diabetes Care杂志发表一篇名为“Combination Therapy With Canagliflozin Plus Liraglutide Exerts Additive Effect on Weight Loss, but Not on HbA1c, in Patients With Type 2 Diabetes”的研究,研究目的是分析利拉鲁肽和Canagliflozin的联合治疗对T2DM患者内源性葡萄糖产量(EGP)和糖化血红蛋白(HbA1c)的长期效果,以及对患者体重的影响。

3组试验患者基线特征和治疗结果

该研究分为3组,参与者被随机分配为:

1)单剂100 mg canagliflozin(CANA);

2)皮下注射1.2 mg利拉鲁肽(LIRA);

3)100mg canagliflozin+1.2mg利拉鲁肽(CANA / LIRA)。

参与研究的三个治疗组的基线患者的年龄、性别、BMI、糖尿病病程和基线HbA1c匹配良好。在治疗16周后,CANA组和CANA /LIRA组导致尿糖排泄 (UGE)分别增加至92±9和87±9 g / 24 h(两者均P <0.0001)。在接受LIRA的参与者中未观察到UGE的增加(0.3±0.2 g / 24 h,P不显着)。

研究表明三种治疗均能改善血糖控制,降低HbA1c。对于CANA / LIRA组,从基线到16周的平均HbA1c降低为-1.67±0.29%(P = 0.0001),-0.89±0.24%(P = 0.002)和-1.44±0.39%(P = 0.004),分别是CANA和LIRA。下图描绘了在16周的治疗期内由三种治疗引起的HbA1c降低的时间过程。与单独的CANA组相比,CANA / LIRA组的HbA1c降低幅度更大(P = 0.05),但与单独的LIRA组相比无差异。

 

单独使用CANA,单独使用LIRA以及CANA / LIRA联合治疗对降低HbA1c(A)和降低体重(B)的影响

研究表明,这三组治疗方法均可导致体重明显减轻。接受CANA / LIRA、CANA和LIRA的参与者的体重下降分别为-6.0±0.8 kg(P <0.0001),-3.5±0.5 kg(P <0.0001)和-1.9±0.8 kg(P = 0.03),值得注意的是,CANA / LIRA联合治疗引起的体重减轻是累加的结果,并且显著大于仅由CANA(P = 0.01)和仅由LIRA(P = 0.002)治疗引起的体重变化。

同样,CANA组和LIRA组均可降低血压,另外由CANA / LIRA引起的收缩压下降明显大于由CANA和LIRA单一疗法引起的收缩压下降(P = 0.03)。同样,所有三种疗法均可降低舒张压。但是,由CANA / LIRA组引起的舒张压下降并没有明显大于单独使用每种药物的情况(P= 0.11)。LIRA和CANA / LRA组的参与者的心率略有增加(3次跳动),仅接受CANA的患者的心率没有变化。

治疗对FPG和EGP的影响

FPG浓度是HbA1c的重要决定因素,并且高度受到基础肝葡萄糖生成(bHGP)的影响。为了解导致CANA / LIRA对HbA1c缺乏加合作用的机制,研究在每次治疗开始和结束后16周时测量了参与者的FPG和基础EGP(bEGP)。 结果表明,三组治疗均显著降低FPG,且三组之间无显著差异(ANOVA对P的影响不显著)。

3组试验引起的FPG(A)降低、bEGP(B)改变以及CANA组(C)和CANA / LIRA组(D)参与者的FPG降低与bEGP变化之间的关系

由于bHGP是FPG的主要决定因素,以及SGLT2可引起EGP基础率的反常增加,因此研究在治疗开始和结束时(16周)测量了bEGP的变化。结果表明空腹状态血浆胰高血糖素浓度增加21%(56±6至68±6 ng),在16周后接受CANA治疗的参与者的血浆胰高血糖素浓度与胰岛素浓度的比率增加了50%(4.7±0.8至7.1±1.0,P = 0.002)。

 3组试验参与者的空腹血浆胰岛素(A)和空腹血浆胰高血糖素(B)浓度以及空腹血浆胰高血糖素与胰岛素之比(C)的变化

研究发现与CANA组不同,LIRA组治疗16周后FPG浓度与bEGP率发生降低(8%)(2.36±0.08至2.17±0.11 mg / kg / min,P = 0.02)(3.42± 0.18至3.32±0.17 mg / kg FFM / min,P值不明显)。在LIRA组治疗16周后的bEGP测量中,空腹血浆胰高血糖素浓度有少量降低(76-69 pg / mL,P值不显著),而空腹血浆胰岛素浓度有少量升高(20-22μU/ mL,P值不显著)。因此,利拉鲁肽单药治疗16周后,胰高血糖素与胰岛素的比例略微下降(4.6-3.7,P值不显著)。

空腹血浆胰岛素(18.4 vs. 17.7μU/ mL)和空腹血浆胰高血糖素(72 vs. 77 ng / mL)浓度在接受CANA / LIRA治疗16周的受试者中保持不变。因此,血浆胰高血糖素与胰岛素之比保持不变。尽管如此,CANA / LIRA与bEGP增加了16%(2.40±0.14至2.78±0.16 mg / kg / min)(3.85±0.18至4.48±0.29 mg / kg FFM / min,P <0.01)。由CANA / LIRA治疗(0.38±0.17 mg / kg / min)引起的EGP升高与仅由CANA治疗所引起的EGP变化(0.21±0.09 mg / kg / min)相比无统计学意义(P= 0.42)。但是,与仅由LIRA治疗引起的EGP变化相比(-0.19±0.11 mg / kg / min)具有极高的统计学意义(P = 0.002)。

讨论

该研究有几个新颖的发现。首先,尽管作用机制不同,但在2型糖尿病患者中,GLP-1 RA与SGLT2i的结合治疗并不会降低FPG浓度或HbA1c。与单独使用每种药物相比,利拉鲁肽和canagliflozin联合治疗在第16周时,FPG浓度和HbA1c的降低均无累加。尽管由canagliflozin+利拉鲁肽引起的HbA1c降低明显大于仅由canagliflozin引起的降低(-0.89对-1.67%,P = 0.05),但与仅使用利拉鲁肽产生的降低(-1.44%)相比没有差异。

其次,SGLT2is和GLP-1 RA对EGP的相反作用可以解释这两类抗糖尿病药对T2DM患者血糖控制缺乏加和作用。利拉鲁肽引起bEGP的少量降低(8%),当按FFM表达时,这没有统计学意义,而使用canagliflozin可使bEGP显着增加9.2%。由于bEGP在确定FPG浓度中的重要作用,利拉鲁肽引起的bEGP降低可能有助于FPG和HbA1c的降低。

最后,利拉鲁肽和canagliflozin产生加和作用,可以减轻体重和收缩压。因此,接受利拉鲁肽加canagliflozin治疗的受试者在第16周时的体重减轻以及收缩压的降低大于单独接受利拉鲁肽,或仅接受canagliflozin的受试者的体重减轻总和,这可以通过每种药物促进体重减轻的不同和互补机制来解释。

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糖尿病

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