糖尿病患者如何成功减重？联合用药给你答案

一直以来，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1，RAS）被用来抑制胰高血糖素分泌和增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。而Canagliflozin是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂药物，可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖排泄，进而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。那么Canagliflozin与GLP-1类似物-利拉鲁肽的联合治疗会擦出什么样的火花呢？因此，2020年6月Diabetes Care杂志发表一篇名为“Combination Therapy With Canagliflozin Plus Liraglutide Exerts Additive Effect on Weight Loss, but Not on HbA1c, in Patients With Type 2 Diabetes”的研究，研究目的是分析利拉鲁肽和Canagliflozin的联合治疗对T2DM患者内源性葡萄糖产量(EGP)和糖化血红蛋白（HbA1c）的长期效果，以及对患者体重的影响。

3组试验患者基线特征和治疗结果

该研究分为3组，参与者被随机分配为：

1）单剂100 mg canagliflozin（CANA）；

2）皮下注射1.2 mg利拉鲁肽（LIRA）；

3）100mg canagliflozin＋1.2mg利拉鲁肽（CANA / LIRA）。

参与研究的三个治疗组的基线患者的年龄、性别、BMI、糖尿病病程和基线HbA1c匹配良好。在治疗16周后，CANA组和CANA /LIRA组导致尿糖排泄 (UGE)分别增加至92±9和87±9 g / 24 h（两者均P <0.0001）。在接受LIRA的参与者中未观察到UGE的增加（0.3±0.2 g / 24 h，P不显着）。

研究表明三种治疗均能改善血糖控制，降低HbA1c。对于CANA / LIRA组，从基线到16周的平均HbA1c降低为-1.67±0.29％（P = 0.0001），-0.89±0.24％（P = 0.002）和-1.44±0.39％（P = 0.004），分别是CANA和LIRA。下图描绘了在16周的治疗期内由三种治疗引起的HbA1c降低的时间过程。与单独的CANA组相比，CANA / LIRA组的HbA1c降低幅度更大（P = 0.05），但与单独的LIRA组相比无差异。

单独使用CANA，单独使用LIRA以及CANA / LIRA联合治疗对降低HbA1c（A）和降低体重（B）的影响

研究表明，这三组治疗方法均可导致体重明显减轻。接受CANA / LIRA、CANA和LIRA的参与者的体重下降分别为-6.0±0.8 kg（P <0.0001），-3.5±0.5 kg（P <0.0001）和-1.9±0.8 kg（P = 0.03），值得注意的是，CANA / LIRA联合治疗引起的体重减轻是累加的结果，并且显著大于仅由CANA（P = 0.01）和仅由LIRA（P = 0.002）治疗引起的体重变化。

同样，CANA组和LIRA组均可降低血压，另外由CANA / LIRA引起的收缩压下降明显大于由CANA和LIRA单一疗法引起的收缩压下降（P = 0.03）。同样，所有三种疗法均可降低舒张压。但是，由CANA / LIRA组引起的舒张压下降并没有明显大于单独使用每种药物的情况（P= 0.11）。LIRA和CANA / LRA组的参与者的心率略有增加（3次跳动），仅接受CANA的患者的心率没有变化。

治疗对FPG和EGP的影响

FPG浓度是HbA1c的重要决定因素，并且高度受到基础肝葡萄糖生成（bHGP）的影响。为了解导致CANA / LIRA对HbA1c缺乏加合作用的机制，研究在每次治疗开始和结束后16周时测量了参与者的FPG和基础EGP（bEGP）。 结果表明，三组治疗均显著降低FPG，且三组之间无显著差异（ANOVA对P的影响不显著）。

3组试验引起的FPG（A）降低、bEGP（B）改变以及CANA组（C）和CANA / LIRA组（D）参与者的FPG降低与bEGP变化之间的关系

由于bHGP是FPG的主要决定因素，以及SGLT2可引起EGP基础率的反常增加，因此研究在治疗开始和结束时（16周）测量了bEGP的变化。结果表明空腹状态血浆胰高血糖素浓度增加21％（56±6至68±6 ng），在16周后接受CANA治疗的参与者的血浆胰高血糖素浓度与胰岛素浓度的比率增加了50％（4.7±0.8至7.1±1.0，P = 0.002）。

 3组试验参与者的空腹血浆胰岛素（A）和空腹血浆胰高血糖素（B）浓度以及空腹血浆胰高血糖素与胰岛素之比（C）的变化

研究发现与CANA组不同，LIRA组治疗16周后FPG浓度与bEGP率发生降低（8％）（2.36±0.08至2.17±0.11 mg / kg / min，P = 0.02）（3.42± 0.18至3.32±0.17 mg / kg FFM / min，P值不明显）。在LIRA组治疗16周后的bEGP测量中，空腹血浆胰高血糖素浓度有少量降低（76-69 pg / mL，P值不显著），而空腹血浆胰岛素浓度有少量升高（20-22μU/ mL，P值不显著）。因此，利拉鲁肽单药治疗16周后，胰高血糖素与胰岛素的比例略微下降（4.6-3.7，P值不显著）。

空腹血浆胰岛素（18.4 vs. 17.7μU/ mL）和空腹血浆胰高血糖素（72 vs. 77 ng / mL）浓度在接受CANA / LIRA治疗16周的受试者中保持不变。因此，血浆胰高血糖素与胰岛素之比保持不变。尽管如此，CANA / LIRA与bEGP增加了16％（2.40±0.14至2.78±0.16 mg / kg / min）（3.85±0.18至4.48±0.29 mg / kg FFM / min，P <0.01）。由CANA / LIRA治疗（0.38±0.17 mg / kg / min）引起的EGP升高与仅由CANA治疗所引起的EGP变化（0.21±0.09 mg / kg / min）相比无统计学意义（P= 0.42）。但是，与仅由LIRA治疗引起的EGP变化相比（-0.19±0.11 mg / kg / min）具有极高的统计学意义（P = 0.002）。

讨论

该研究有几个新颖的发现。首先，尽管作用机制不同，但在2型糖尿病患者中，GLP-1 RA与SGLT2i的结合治疗并不会降低FPG浓度或HbA1c。与单独使用每种药物相比，利拉鲁肽和canagliflozin联合治疗在第16周时，FPG浓度和HbA1c的降低均无累加。尽管由canagliflozin+利拉鲁肽引起的HbA1c降低明显大于仅由canagliflozin引起的降低（-0.89对-1.67％，P = 0.05），但与仅使用利拉鲁肽产生的降低（-1.44％）相比没有差异。

其次，SGLT2is和GLP-1 RA对EGP的相反作用可以解释这两类抗糖尿病药对T2DM患者血糖控制缺乏加和作用。利拉鲁肽引起bEGP的少量降低（8％），当按FFM表达时，这没有统计学意义，而使用canagliflozin可使bEGP显着增加9.2％。由于bEGP在确定FPG浓度中的重要作用，利拉鲁肽引起的bEGP降低可能有助于FPG和HbA1c的降低。

最后，利拉鲁肽和canagliflozin产生加和作用，可以减轻体重和收缩压。因此，接受利拉鲁肽加canagliflozin治疗的受试者在第16周时的体重减轻以及收缩压的降低大于单独接受利拉鲁肽，或仅接受canagliflozin的受试者的体重减轻总和，这可以通过每种药物促进体重减轻的不同和互补机制来解释。