PNAS | 科学家或可找到了恢复听力的新方法

2020
06/09

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Xue Min /  BioMan
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研究发现了Yap/Tead转录因子复合物在维持祖细胞自我更新中的关键作用,并鉴定了该组织中Yap/Tead复合物的许多直接靶基因。

6月1日,南加利福尼亚大学Neil Segil教授发表在PNAS 上的文章"Organ of Corti sizeis governed by Yap/Tead-mediated progenitor self-renewal"通过研究Corti祖细胞器官在细胞周期退出过程中基因表达和染色质可及性的变化,发现了Yap/Tead转录因子复合物在维持祖细胞自我更新中的关键作用,并鉴定了该组织中Yap/Tead复合物的许多直接靶基因。此外,该研究还发现在出生后的内耳感觉上皮细胞中激活Yap/Tead信号足以诱导增殖反应,因此该研究或可作为促进内耳感觉器官再生的一种策略,为恢复听力提供了新的方法!

来源:PNAS

众所周知,要想听到一个人说话,你需要一种叫Yap的蛋白质。Yap是Hippo通路的下游效应分子,可与Tead转录因子作用,直接激活细胞周期、促生存和抗凋亡相关基因的表达。而前庭器官生长的dynamics受到Hippo通路的负反馈调控(前庭器官是指内耳迷路中除耳蜗外,还有三个半规管、椭圆囊和球囊,后三者合称为前庭器官,是人体对自身运动状态和头在空间位置的感受器),然而,Yap/Tead究竟如何影响内耳感觉器官仍不清楚,该转录因子复合物在Corti(又称螺旋器;为听觉感受器,位于蜗管内,是螺旋膜上的上皮突起部分。)发育过程中的发挥怎样的作用也未被研究。

Hippo信号通路

该研究,明确了Yap/Tead复合物在有丝分裂后前感觉域建立前维持Corti祖细胞器官增殖状态的作用。证明了Tead转录因子直接控制细胞周期基因的表达,而Yap/Tead信号的重新激活足以阻止胚胎发生期间的细胞周期退出,并诱导出生后细胞增殖。Yap缺失导致耳蜗管Sox2阳性感觉区域细胞分裂比例显著降低,但在没有Yap/Tead信号的情况下,祖细胞并没有完全丧失有丝分裂能力。因此,其他有丝分裂通路如Wnt可能与Yap/Tead信号同时作用,维持耳蜗前感觉细胞的自我更新状态。

然而,需要注意的是,与Yap密切相关的同源物Taz也在耳蜗管的感觉祖细胞中也表达。Taz可以与Tead转录因子一起促进细胞增殖,因此可能部分弥补了有条件的内耳敲除中Yap的缺失。此外,Yap的条件缺失显著影响了Corti器官的大小,说明在发育过程中,Yap/Taz/Tead信号在细胞增殖中起主导作用。

尽管Yap的组成性激活显然不代表增强感觉上皮细胞增殖再生的治疗相关策略,但局部施用的小分子抑制Hippo和p27Kip1途径可能代表哺乳动物听毛细胞再生的可行策略。在听毛细胞丢失后,Yap/Tead信号的再激活在体内诱发了增殖反应,这一过程被认为在哺乳动物内耳中被永久抑制。

该研究首次为通过激活小鼠的Yap恢复失去的听觉和平衡感觉细胞的可能性提供了支持。可能会由于种种原因,我们不能永久的激活人类患者的Yap,但我们也许可以局部施用靶向相关分子的药物达到效果。

参考文献:https://doi.org/10.1073/pnas.2000175117


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关键词:
恢复听力,基因表达,染色质可及性

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