中国之声丨ASCO 2020：盛锡楠教授报告特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤现状

受COVID-19疫情影响，2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）将于美国时间2020年5月29-31日以线上会议的形式举行，会议将基于24种疾病和专业进行250多个口头摘要演示和2500个海报演示，国内多位专家的研究也荣登此次大会的口头报告，接下来一起跟随小编的步伐，开启“云年会”模式，来看看转移性黏膜黑色素瘤领域内北京大学肿瘤医院盛锡楠教授等人的口头报告。

前期研究：高应答率达48.3%，可延长中位PFS

2019年8月12日Journal of Clinical Oncology在线发表盛锡楠教授等人的研究“Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial”一文，该研究是一项单中心IB期试验，评估了人源化抗PD-1免疫球蛋白G4单克隆抗体特瑞普利单抗与血管内皮生长因子受体抑制剂阿昔替尼联合治疗晚期黑色素瘤的安全性和初步疗效，其中包括化疗后的黏膜黑色素瘤患者（88%）。

图1 Journal of Clinical Oncology刊发转移性黏膜黑色素瘤的研究（图源：Journal of Clinical Oncology）

方法：在剂量递增和队列扩大研究中，患者每2周静脉输注1或3 mg/kg的特瑞普利单抗，联合阿昔替尼，每天口服5 mg，进行剂量递增和队列扩大研究，直到确认疾病进展、不可接受的毒性或自愿停药。

目的：该研究的首要目标是安全，次要目标包括疗效、药代动力学、药效学、免疫原性和肿瘤组织生物标记物。

结果：最终入选33例患者，未观察到剂量限制性毒性。97%的患者经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs为轻度（1级或2级），包括腹泻、蛋白尿、手足综合征、疲劳、AST或ALT升高、高血压、甲减或甲亢以及皮疹。39.4%的患者发生3级或3级以上TRAEs。截止日期，29例化疗后的黏膜黑色素瘤患者中，14例（48.3%；95% CI，29.4%~67.5%）达到目标反应，根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版，中位无进展生存期为7.5个月（95% CI，3.7个月至未达到）。

图2 肿瘤大小的变化（图源：Journal of Clinical Oncology）

图3 个体肿瘤负荷的变化（图源：Journal of Clinical Oncology）

通过本次研究发现特瑞普利单抗单抗联合阿昔替尼治疗转移性黏膜黑色素瘤疗效良好，耐受性好。但参与这项研究的患者需要完善OS数据，同时必须在一项包括非亚洲人的随机III期试验中得到验证，才能成为标准的治疗。

图4 (A)根据实体肿瘤反应标准(RECIST1.1版)和(B)免疫相关RECIST(IRRECIST)评估无进展生存期和(C)29例单纯化疗后转移性黏膜黑色素瘤患者的总生存期（图源：Journal of Clinical Oncology）

补充试验：中位OS达20.7个月

本实验在前期试验的基础上，根据RECIST v1.1每8周评估一次临床反应，包括肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达谱（GEP）与临床反应的相关性。

最终发现29例治疗的初治黏膜黑色素瘤患者中，PR 14例，SD 11例，有效率为48.3%，完全缓解率为86.2%，中位DOR为13.7个月，中位PFS为7.5个月，中位OS为20.7个月。PD-L1表达或TMB在应答者和无应答者之间没有显著差异。相反，选择的8个免疫相关基因和4个血管生成相关基因的GEP评分与临床反应有很强的相关性，而以前发表的免疫相关特征或血管生成特征单独没有相关性。

因此，通过目前进行的试验再次证实特瑞普利单抗单抗联合阿昔替尼是治疗转移性黏膜黑色素瘤的一种有前途的选择，选定的免疫相关和血管生成相关基因的GEP评分可能预测联合治疗的反应。一项随机的3臂2期试验已经启动，将特瑞普利单抗单抗联合阿昔替尼与特瑞普利单抗或阿昔替尼单独使用进行比较，后续我们将继续关注。