《柳叶刀》子刊︱阿尔兹海默症的高精准检测时代即将到来?

2020
05/21

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王思珍 / 逻辑神经科学
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β-淀粉样蛋白(Aβ)病理和tau病理是阿尔茨海默症(AD)的两个经典病理特征,这提示了靶向Aβ和(或)tau可能是AD诊断和治疗的关键。

据不完全统计,目前全球有超过5000多万的人患有痴呆【1】。β-淀粉样蛋白(Aβ)病理和tau病理是阿尔茨海默症(AD)的两个经典病理特征,这提示了靶向Aβ和(或)tau可能是AD诊断和治疗的关键【2】。脑脊液(CSF)中的Aβ和tau可以高准确地预测AD病理,正电子发射断层扫描,即PET技术,也能高精准地探测Aβ和tau病理【3】。然而,CSF和PET检查过于“高大上”,很难在大众群体中被普及,也很难被大众所接受。因此,寻找更加“接地气”的检测方法和生物标记物至关重要。

我们知道,血液样本容易获得,且成本也乐观。因此,如果有高特异性的血液生物标记物可用于AD病理的检测,那将很具有吸引力,特别是对于一线临床应用、促进临床试验招募和监测等方面,意义非凡。

我们可以用质谱的方法检测血浆中的Aβ1-42与Aβ1-40的比值,进而反映大脑的淀粉样变,从而评估AD病理。然而,这种方法也具有局限性,比如,与Aβ在脑脊液中的表达相比,大量Aβ的外周表达则会导致血浆中Aβ1-42与Aβ1-40的比值降低,从而无法准确地评估AD病理【4】。而且,不论是患者Aβ PET检测呈阳性(Aβ+),还是阴性(Aβ-),两者(Aβ+和Aβ-)都有很大的Aβ浓度上的重叠【5】。此外,在约10-30%的认知能力正常的个体中也有淀粉样变【6】。因此,这些检测方法都不能精准地呈现AD病理。

有趣的是,脑脊液tau在苏氨酸181位点的磷酸化(简称p-tau181)是AD另一种高度特异性的病理标记,在其他痴呆(即除AD之外)患者中是正常的,即tau没有发生181位点的磷酸化【7】。一些针对不同tau种类的免疫检测也报告了p-tau181可以作为AD生物标记【8-9】;然而,这些检测的分析敏感度方面仍存在不足,未能准确地排除认知正常的个体,并且也不确定是否能够检测到AD特异性的tau病理。那么,特别是对于临床诊断和筛选而言,血液p-tau181到底能否作为准确评估AD病理的高特异性标记物呢?

瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院的Kaj Blennow教授课题组长期致力于利用神经化学和分子生物学方法来识别和研究神经退行性疾病的病理生理学。他们其中的一个重要研究方向便是鉴定与病理生理学有关的蛋白质变化,即所谓的生化标志物。这些生化标记将有潜在的医学诊断价值,同时,也将指导特定药物的研发,进而期望将来能够造福于病人。

在于2020年5月1日以Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer's disease: a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts为在线发表在《柳叶刀神经病学》(the Lancet Neurology)的研究文章中,Kaj Blennow教授课题组旨在评估血液p-tau181是否可以作为AD的生物标志物,并预测认知能力下降和海马萎缩。最终作者提供一种全新的且高精准的AD血液p-tau181检查方法【10】。

研究中,作者开发了一种全新的血液p-tau181分析方法;并通过四个独立的试验组(即四个独立的试队列)(表1-2),验证了其在AD病理生理学评估中的效能。同时,采用斯皮尔曼等级相关(Spearman Rank Correlation)、曲线下面积(Area Under Curve,简称AUC)、以及线性回归分析,将血浆p-tau181与脑脊液和PET生物标志物,以及与纵向测量进行比较分析(文中主要指浓度的相关分析)。

下文开始之前,让我们先略概学习三点知识,以便于后文的理解(内容整理自网路):

第一点:斯皮尔曼等级相关是根据等级资料研究两个变量间相关关系的方法。它是依据两列成对等级的各对等级数之差来进行计算的,所以又称为“等级差数法”。斯皮尔曼等级相关系数,经常用希腊字母 ρ(rho)表示,用来估计两个变量X、Y之间的相关性,其中变量间的相关性可以使用单调函数来描述。如果两个变量取值的两个集合中均不存在相同的两个元素,那么,当其中一个变量可以表示为另一个变量的很好的单调函数时(即两个变量的变化趋势相同),两个变量之间的ρ可以达到+1或-1。

第二点:曲线下面积(即AUC)被定义为ROC曲线所覆盖的区域面积。ROC曲线全称为受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve),它是根据一系列不同的二分类方式(分界值或决定阈),以真阳性率(敏感性)为纵坐标,假阳性率(特异性)为横坐标绘制的曲线。AUC就是衡量学习器优劣的一种性能指标:取值范围在0.5和1之间。AUC越接近1.0,检测方法真实性越高;等于0.5时,则真实性最低,无应用价值。

第三点:血浆(plasma)是血液的细胞外基质。血浆的组成极其复杂,包括蛋白质、脂类、无机盐、糖、氨基酸、代谢废物以及大量的水。血浆蛋白是血液中最重要的基质蛋白。

作者共研究了1131个体,分别为:检测组(the discovery cohort)37人(表1),第一验证组(validation cohorts)226人(即表2 TRIAD组),第二验证组763人(即表2 BioFINDER-2组),以及初级护理组105人(表1)。详细信息见下表1-2。

(表格引自:Thomas K Karikari, et al., the Lancet Neurology, 19, 2020)

 (表格引自:Thomas K Karikari, et al., the Lancet Neurology, 19, 2020)

首先,结果显示,在所的研究组中,随着AD的进展(即随着疾病的严重程度),血浆p-tau181的浓度呈相应的增加趋势:在Aβ阴性的年轻给提和认知正常的老年个体中,p-tau181浓度为最低,逐渐地,在Aβ阳性但认知正常的老年个体中、以及轻度认知功能障碍(MCI)的个体中,p-tau181浓度则大大升高,再逐渐地,Aβ阳性的MCI个体和AD个体中的p-tau181的浓度则最高;而且,此时,与其他组相比,AD组的p-tau181浓度具有非常显著的统计学差异(p < 0.001)。这些结果表明:血液p-tau181浓度与AD进展有很好的相关性,即随着疾病的进展,血液p-tau181浓度也相应的升高(表1-2,图1)。

图1A-H 四个独立研究组中血浆p-tau181浓度的变化关系(bvFTD:行为变异额颞叶痴呆,CU:认知能力受损,PPA:原发性进行性失语)

(图片引自:Thomas K Karikari, et al., the Lancet Neurology, 19, 2020)

其次,与其他试验组相比,AD组的血浆p-tau181的AUC值在统计学上也具有明显的不同,结果总结如下表。这些结果充分表明:血液p-tau181标记物够很好地将AD和其他神经退行性疾病区别开来(表1-2,图1)。


图2A-B 血浆p-tau181浓度与tau和Aβ病理之间的相关性

(图片引自:Thomas K Karikari, et al., the Lancet Neurology, 19, 2020)

图3A-D  血浆p-tau181浓度与PET tau/Aβ检测之间的正相关性(即确定性)

(图片引自:Thomas K Karikari, et al., the Lancet Neurology, 19, 2020)

最后,血浆p-tau181与PET检测的大脑tau病理(AUC:83.08—93.11%)、以及Aβ病理(AUC:76·14 - 88·09%)之间具有相关性,而且p-tau181与(1年内)认知能力下降((p = 0.0015)和海马萎缩(p = 0.015)之间也有极好的显著关系。此外,在初级护理组,血浆p-tau181能从年轻个体(AUC=100%)和认知能力未受损的老年个体(AUC=84.44%)中识别出AD。也就是说,从这些结果AUC统计学来看,血浆p-tau181检测能够高度表征AD病理(即tau病理和Aβ病理)。

但是遗憾是的,血浆p-tau181不能从MCI中区别出AD(AUC:55.00%)。当AUC值接近0.5时,模型真实性偏低,即无太大应用价值。因此,从统计学上来看,血浆p-tau181检测很难区别MCI和AD。但是,这部分结果整体表明,血浆p-tau181与AD病理很好的相关性,即血液p-tau181检查能够评估AD病理(图2-4)。

图4A-C  血浆p-tau181浓度与1年纵向神经退行性变和认知能力下降的关系

(图片引自:Thomas K Karikari, et al., the Lancet Neurology, 19, 2020)

总的来说,这项研究提示了,血液p-tau181可以预测tau和Aβ病理,并能够很好地区分AD和其他神经退行性疾病,而且也能够表征AD在临床上的连续性(即简单来说,血液p-tau181浓度随着疾病进展而增加)。

因此,此研究提供一种全新的且高精准的血液p-tau181检查方法,并且能够作为AD临床筛查和诊断的一种简单、可获得、可扩展的方案。

但是,最后,本文作者思珍想说的是,不管是白猫、黑猫,还是黄金猫、土花猫,能够被老百姓确确实实所喜欢的、所认可的、所接受的,才是好猫猫。我们也坚信,随着研究的不断深度,这一时代能够很快到来,为病人提供真真切切的福利。

参考文献

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30071-5/fulltext#%20


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关键词:
阿尔兹海默症,高精准检测,脑脊液

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