2020ESC指南共识|心肌细胞老化与心脏保护

2020
05/18

+
分享
评论
林怡婷(实习) / 健康界
A-
A+
2020年5月8日,欧洲心脏病学会(ESC)发布了一项心肌细胞老化与心脏保护有关的病理生理学共识,深入探讨了目前已知的衰老影响IR损失后的相关病理生理学机制。

老龄化是冠状动脉综合征发病的主要易感因素,同时也是影响机体对心肌保护性干预的重要因素。老龄化显著增加基于缺血/再灌注 (ischemia/reperfusion, IR) 损伤发生的缺血后心肌不良重塑和心力衰竭风险。相关信号通路在心肌老化过程中会出现信号分子的缺陷或信号传递减弱;而另一方面,一些已经被熟悉的容易导致心肌恶化的信号通路,如糖化及促炎通路则会在老龄化过程中进一步增加表达。心肌老化过程的信号通路发生变化的原因及机制目前尚待阐明,同时这也是心肌衰老研究的热点问题。

2020年5月8日,欧洲心脏病学会(ESC)发布了一项心肌细胞老化与心脏保护有关的病理生理学共识,深入探讨了目前已知的衰老影响IR损失后的相关病理生理学机制,并讨论了相关的心脏保护策略[1]。

图1: doi:10.1093/cvr/cvaa132

老年心脏表型:介于健康和疾病之间

老龄化诱导心房、心室、瓣膜、心肌、心包、心脏传导系统和脉管系统的结构和功能发生改变。随着某些重要的涉及细胞生长以及信号转导的通路发生改变,这种改变将为加速或减少心脏年龄依赖性变化。血管老化是由内皮细胞功能障碍、血管重塑、斑块形成组成的。随着年龄的增长,细胞氧化应激增加、端粒缩短以及出现线粒体功能障碍,这些都是心脏老化的所出现的病理生理过程。这里要强调的是,氧化应激增加是血管年龄依赖性变化的关键因素。活性氧(ROS)介导的血管老化是中小血管层面的内皮功能障碍和主动脉僵硬(大动脉水平)。

同时,老龄化导致的机体钙离子泵功能受损,从而导致氧化应激增加,心肌细胞死亡和纤维化增加,左心室壁增厚。老龄化还将使副交感神经调节和肾上腺素能受体反应性下降,心率下降从而导致心肌进一步老化,肾上腺素能受体反应性也随之下降。这种变时性和变力性反应的损害与心脏运动反应有关。

心肌细胞老化的生理学变化

在衰老过程中,心肌细胞在不同水平(细胞器、大分子、离子稳态)均出现大面积的改变,直接损害其功能和结构的完整性。这些变化导致细胞IR损伤易感性增加,然而其中的机制还尚未明了,它也可能仅仅是慢性退化过程伴随而来的结果。衰老的心肌细胞有一些共同的表型特征,如代谢需求增加时,产生能量失配和氧化损伤。迄今为止,得到广泛认同的理论是“线粒体是衰老过程的中枢调控因子”。已有研究证实,衰老心肌的线粒体功能在不同程度上受到损害,包括线粒体的含量和形态、电子传递链复合体的表达和活性、通透性转换孔(PTP)的开放、ROS的形成、相关动力学和代谢的改变。

图2:相关代谢改变

1、代谢重塑

心脏新陈代谢的变化,是导致心肌老化和缺血性心脏病心脏功能受损的主要原因。同时,一些代谢性疾病如肥胖、糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗也会导致心脏早衰。心肌细胞能量底物获取是机体产生大量ATP的关键,然而在不同的代谢环境中,心肌细胞能量底物是不同的。在年轻健康的心脏中,线粒体脂肪酸氧化、葡萄糖氧化是能量产生的主要来源;而在缺血性心脏中,无氧糖酵解是能量生成的主要来源,乳酸过多产生将会降低细胞内pH值。许多治疗策略基于调节代谢途径(如抑制丙二酰CoA脱羧酶功能,增加心脏中丙二酰CoA的水平),从而调节心脏中脂肪酸氧化速率,也可通过降低糖酵解和葡萄糖氧化耦合,减少质子的产生,从而来提高心脏效率。

2、蛋白质稳态的丢失

蛋白质稳态是指一系列分子过程,涉及蛋白质的合成、折叠、构象维持、运输、组装和转运的控制,这些过程将决定其在机体中发挥作用的程度。衰老的细胞由于长期暴露于应激源下,同时有较高的基因突变负荷,导致蛋白质稳态系统的某些组成部分无法正常发挥作用。蛋白质稳态的丢失被认为是心肌老化的主要标志,有丝分裂后的心肌细胞中表现尤为明显,其中受损的蛋白质不再能均等分离到子代细胞中。

3、DNA不稳定性和端粒

心脏衰老和细胞衰老与端粒缩短和端粒酶活性降低有关,但其分子机制和信号通路尚不清楚。端粒反转录酶(TERT)是一种核糖核蛋白酶复合物,其功能类似于逆转录酶。它通过在染色体端粒末端添加六聚体(TTAGGG)重复序列来稳定端粒长度,从而补偿在衰老和细胞增殖过程中出现的端粒侵蚀。在细胞增殖过程中,细胞分裂使得端粒进行性缩短,在一定次数的细胞分裂后,将出现增殖停滞和细胞衰老。在非增殖性细胞(如心肌细胞)中,端粒酶的表达在出生后即被沉默,导致端粒的显着减少和DNA损伤增加,从而导致细胞衰老加速。因此,端粒的大小可能是心脏缺血性疾病有重要意义的生物标志物,以旨在重新激活内源性端粒酶和修复端粒的治疗性干预措施的主要目标。

4、转录组改变

在心脏衰老和缺血性心脏病的临床前模型中,转录网络的变化已经被整证实。从接受胰岛素抵抗治疗或经历过IR损伤的老年小鼠心脏中分离的心肌细胞,在涉及线粒体功能和自噬、代谢酶、蛋白质合成、胶原沉积和细胞死亡或生长的若干基因的转录水平上,都表现出相当大的差异。这些差异可能与年龄相关的心脏耐受性下降有关。

除了蛋白质编码RNA、信使RNA(mRNA)外,非编码RNAs(NCRNA)包括小分子(miRNAs、PIRNAs、TrNAs和小核仁RNA)、长线性NcRNAs(LNCRNAs)和环状RNA(CyrRNA),也已成为心脏老化和心肌IR损伤的病理生理学中的重要参与者。

5、表观遗传学改变

在衰老过程中,一些表观遗传学组分也将出现变异,包括组蛋白的普遍丢失、整体或特定位点的染色质重塑、DNA甲基化或组蛋白修饰的变化,以及相关核重组。这些表观遗传学组分的改变与许多年龄相关的疾病(包括缺血性心脏病等)有关,也可能是心肌老化的机制之一。Hutchinson-Gilford 早衰综合症是一种罕见的由LMNA基因突变导致的遗传性早衰疾病,其特征是过早出现动脉粥样硬化而导致死亡,这一疾病的表观遗传学变异类似于“生理”衰老,可以很好的诠释“表观遗传学组分的改变是心肌老化的机制之一”这一假设。

心肌细胞与细胞外基质

1、心脏老化过程中细胞外基质出现硬化

在哺乳动物的发育过程中,心脏是第一个形成并开始发挥功能的器官。与其他机械特性保持不变的器官(如大脑)相反,心脏的细胞外基质不会出现组成变化,然而却会发生机械变化。心脏细胞外基质硬化是一个必要的生理过程,是为了响应出生后心脏机械负荷的急剧增加,实现发育中的心脏的收缩功能适当成熟。收缩性能的提高要求心肌细胞表型发生巨大变化,收缩装置最终成熟,其细胞结构和形状将会出现改变(从多边形到棒状),并优先成束排列(因此将其称为“小梁”)

在成人健康的心肌中,细胞外基质更新受心脏成纤维细胞控制。在导致心室机械负荷过重的情况(例如高血压)、代谢改变(例如高血糖)或急性损伤(例如缺血)后,心脏成纤维细胞增生并发展为促纤维化细胞(所谓的成肌纤维细胞),将导致细胞外基质沉积并促进心肌硬化。其他细胞外基质修饰也可以改变心脏细胞外基质的硬度,例如胶原蛋白交联的不平衡,胶原蛋白类型的比率,AGE的积累和异常的MMP / TIMPs比率。老化对心脏基质的合成和翻译后修饰有很强的影响,例如由固有细胞(例如肌成纤维细胞和心肌细胞)或炎性细胞(例如巨噬细胞)在老化过程中释放的炎症介质。无论是否由引起细胞应激或衰老的条件引起受损/改变,基质变化都会导致心肌的弹性模量从10-20 kPa(定义正常组织)增加至50-200 kPa(典型的病理组织)。

2、心脏成纤维细胞机械传感:心脏硬化的中继系统

心脏成纤维细胞一直被认为是心脏细胞基质的非活性载体,仅对持续更新是必需的。越来越多人开始关注心脏成纤维细胞生物学,因为这些细胞可反应心肌损伤(缺血、压力超负荷)。肌成纤维细胞是急性损伤(如梗死)或慢性机械损伤(如压力超负荷)导致的心肌细胞死亡后,心脏愈合过程中必不可少的成纤维细胞。这一功能为心肌细胞耗尽的区域提供机械强度,从而避免心室破裂。另一方面,由于心肌细胞缺乏再生潜能,这些细胞也将产生永久性的瘢痕,可能会加剧心室向病理水平的重构,显著降低心室的泵血效率或引起心肌基本电导率的紊乱。虽然许多研究已经评估了,心脏成纤维细胞从非活动的“静止”类型的细胞,到主动增殖的基质重塑细胞过程中的生物学变化,然而目前就“心脏成纤维细胞转化成肌成纤维细胞”这一个过程中的机制,尚未得到一个完整的答案。更重要的是,目前尚不清楚这些细胞用于伤口愈合所需的活化后,成肌纤维细胞会转化为长期疤痕形成细胞的原因,从而逐渐恶化了心肌力学。

如何保护老化的心脏

缺血性心脏病的发病率随着年龄的增长而增加,75岁以上的患者在急性冠脉综合征的随机临床试验中表现不佳。然而,应用于老年心肌梗死患者的治疗的疗效和毒性均不基于在该年龄段中获得的具体证据,且治疗面临的挑战是更大的。

衰老过程中心肌保护的丧失归因于多种机制,包括信号转导级联中涉及的关键蛋白的表达、翻译后修饰和亚细胞定位,如促存活蛋白(Akt和ERK1/2)、蛋白激酶C(PKC),信号转导子和转录激活子3(STAT3)和线粒体连接蛋白43。然而,在衰老中存在的其他因素,如线粒体功能障碍、细胞内糖损伤、过度ROS生成或胞浆内钙稳态改变,可增加触发心脏保护所需的阈值。有必要通过加强调节算法(即在预处理和后处理中的更多的缺血循环),或通过增加心脏保护药物的数量(联合治疗)来确定是否可以改善某些心脏保护策略的有效性。

1、靶向性机械传感是否可以作为一种新的心脏抗衰老策略?

通过从心肌损伤的心肌细胞中数据中得知,说明心肌成纤维细胞向MYO-FB的转变是心肌细胞大量丢失后增加心肌机械阻力所必需的。另一方面,心肌中胶原产生细胞的特异性靶向,压力超负荷的小鼠心肌肥大生长的减少,因此胶原合成的减少可能保护心肌细胞延缓向心肌肥大的进展。虽然近期相关调查表明,部分细胞可逆转到一个不成熟细胞表型,然而目前仍然不确定如何使得心肌细胞有丝分裂再激活。未来的研究可能会在体内或使用具有定义的机械特性的生物工程构建体,将有助于评估这种有趣的可能性。

未来发展方向

心脏老化与冠状动脉综合征的发病率密切相关,心肌缺血后心肌细胞死亡加重,心脏保护干预的效率降低。老年心脏的典型特征是心肌肥厚、纤维化、炎症和持续性僵硬。机制上,心脏老化和心脏保护恶化的原因包括基因组不稳定性、端粒消耗、转录和表观遗传改变、蛋白质失活、线粒体功能障碍、细胞衰老、心脏自噬、代谢重塑、细胞间通讯改变和线粒体氧化能力下降。上述机制只是初步了解心脏衰老表型变化的作用机制,目前还不清楚老年患者在治疗后仍不可避免出现有不良结局的原因。大多数由信号转导通路介导的缺血调节干预保护机制也受性别、年龄既往冠状动脉疾病、和联合用药等因素的影响。其中的机制并不明朗,显然,目前仍有很多工作尚待完成.

参考文献:

1、Ruiz-Meana, M.; Bou-Teen, D.; Ferdinandy, P.; Gyongyosi, M.; Pesce, M.; Perrino, C.; Schulz, R.; Sluijter, J.; Tocchetti, C.G.; Thum, T., et al. Cardiomyocyte ageing and cardioprotection: Consensus Document from the ESC Working Groups Cell Biology of the Heart and Myocardial Function. Cardiovasc Res 2020, doi:10.1093/cvr/cvaa132.


本文为健康界原创,任何机构或个人未经授权均不得转载和使用,违者将追究法律责任!
关键词:
指南

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

相关文章

推荐课程


精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
×

打赏作者

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×
打赏

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!