Science子刊:基因疗法增肌减脂,不用开启Hard模式

2020
05/14

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探索菌 / 生物探索
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以往研究表明,肥胖和膳食脂肪酸(FAs)在OA的发展中起着至关重要的作用,肥胖继发的代谢功能障碍很可能是OA的主要危险因素。

骨关节炎(OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。以往研究表明,肥胖和膳食脂肪酸(FAs)在OA的发展中起着至关重要的作用,肥胖继发的代谢功能障碍很可能是OA的主要危险因素。

目前现有的干预措施,如运动和减肥,是通过改善骨骼肌的数量或质量来逆转与肥胖有关的代谢功能障碍。但是,要长期保持体重减轻或力量增加,尤其是在体弱或衰老的人群中,困难重重。

近日,美国华盛顿大学医学院对小鼠的一项新研究表明,基因治疗或许可以帮助这些患者。研究表明,即使小鼠没有进行锻炼,基因治疗可以帮助小鼠迅速建立大量肌肉,并减轻其骨关节炎的严重程度。即便小鼠进食了高脂饮食(HFD),该疗法也可以避免肥胖。相关研究结果于5月8日在线发表在《Science Advances》杂志上。

DOI: 10.1126/sciadv.aaz7492

“肥胖是骨关节炎的最常见危险因素,”高级研究员Farshid Guilak博士说,“超重会阻碍一个人运动的能力以及从物理治疗中完全受益。我们在这里找到了一种使用基因疗法快速建立肌肉的方法。它对小鼠产生了深远的影响,并控制了体重。这表明类似的方法可能对关节炎有效,尤其是在病态肥胖的情况下。”

具体来说,研究人员给了8周大的小鼠注射了腺相关病毒(AAV),该病毒携带一种编码卵泡抑素(follistatin)的基因。该基因可阻止肌肉中蛋白质的活性,从而控制肌肉生长。这使小鼠能够获得显着的肌肉质量,且无需比平时更多地运动。

即使没有额外的运动,并且在继续吃高脂饮食的同时,这些“超级小鼠”的肌肉质量也增加了一倍以上,而且它们的力量也几乎增加了一倍。与未接受基因治疗的同窝幼鼠相比,这些小鼠的骨关节炎相关的软骨损伤更少,关节中炎性细胞和蛋白质的数量更少,新陈代谢问题更少,心脏和血管更健康。小鼠对疼痛的敏感性也明显降低。这表明,卵泡抑素的给药减轻了OA关节疼痛的敏感性。

一种潜在的担忧是,基因疗法促进肌肉生长也可能导致心脏肥大,心脏壁增厚。但是相反地,研究表明,经治疗的小鼠的心脏功能得到了改善,总体而言心血管健康也得到了改善。

这并不是首次提出基因疗法作为肥胖症和其他代谢疾病的潜在疗法。此前,澳大利亚研究人员证明,从小鼠体内敲除RCAN1基因有助于将白色脂肪转变为棕色脂肪。韩国的一个研究小组使用基因编辑系统CRISPR从高脂饮食的小鼠中敲除了FABP4基因,导致体重减轻20%,胰岛素抵抗降低。而华盛顿大学团队的方法与众不同,因为它着重于锻炼肌肉。

虽然需要进行长期研究以确定这种基因治疗的安全性,但是如果证实安全的话,该策略对患有肌肉营养不良等难以建立新肌肉的患者尤其有益。这种技术距离真正应用可能还需要数年时间,但由于AAV基因疗法显示出极好的安全性,并且目前正在针对多种疾病进行临床试验,因此这种方法不仅可以开发针对OA的治疗策略,而且可以更广泛地针对肥胖症和相关的代谢疾病,包括肌肉萎缩疾病。

参考资料:

[1] Gene Therapyin Mice Builds Muscle, Staves off Obesity, and Reduces Osteoarthritis Pain

[2] Genetherapy in mice builds muscle, reduces fat

[3] Gene therapy cuts fat and builds musclein sedentary mice on unhealthy diets

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关键词:
骨关节炎,肥胖,膳食脂肪酸

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