Heart横断研究:脂蛋白(a)的血浆水平可预测冠心病的病程发展

2020
05/13

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林怡婷(实习) / 健康界
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Lp(a)的血浆浓度的确是预测CAD患者中发生RCVE风险的有用指标。

冠状动脉疾病(CAD)一直是全球发病率和死亡率的主要原因。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和他汀类药物的使用显着减少了CAD患者的不良心血管事件(CVE)。但是,PCI后接受他汀类药物治疗的患者仍然存在复发性CVE的高风险,其被称为残余心血管风险(RCVE)。为了改善PCI后接受他汀类药物治疗的患者的长期预后,首先需要进一步增强风险分层和识别高危患者。

脂蛋白(a)[Lp(a)] 是一种类低密度脂蛋白的血脂颗粒,主要由富含胆固醇酯的内核和载脂蛋白(a)[Apo(a)]组成,具有基因多态性和血液浓度长期稳定的特点,在人群中呈偏态分布。目前尚未完全了解该颗粒的生理和血管作用。近年来的研究指出,血浆Lp(a)浓度升高可能是心血管疾病发生的潜在危险因素。同时又研究报道称,Lp(a)与纤溶酶原亚型具有结构同源性,可能导致增强的血栓形成和致动脉粥样硬化特性。此外,体外和动物研究表明Lp(a)可以进入人的动脉内膜,促进炎症、血栓和泡沫细胞形成,这是动脉粥样硬化产生的主要机制。

近年来,Lp(a)被认为是最有可能导致心血管疾病的危险因素。尽管许多研究都已经证明Lp(a)在CAD及CVE预防中的重要性,然而Lp(a)对于RCVE的预测价值还存在争议。阜外医院李建军团队与北京宣武、安贞医院及武汉第五医院合作,在《Journal of American Heart Association》以及《Heart》杂志上发表的文章表明:Lp(a)的血浆浓度的确是预测CAD患者中发生RCVE风险的有用指标,并提供了有关Lp(a)未来临床应用的可能性[1,2]。

图1: DOI:10.1136/heartjnl-2020-316586

图2: DOI:10.1161 / JAHA.119.014581

研究方法

研究人员统计了从2011年3月至2016年12月,阜外医院、宣武医院、安贞医院和武汉市第五医院四个医疗中心连续招募的11906名因冠心病样胸痛、跑步机运动试验阳性、冠状动脉CT血管造影显示明显狭窄而计划进行冠状动脉造影的中国患者。根据病史、既往病历、临床表现、辅助检查和冠状动脉造影数据显示,共有7846名CAD患者在入院前2个月至1年之间使用经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉搭桥术(CABG),并经历了首次心血管事件(CVE)。研究人员根据前期研究中描述的标准排除了257名患者,所有入选患者均接受了CAD二级预防治疗。随后,有27名患者在研究期间失去了随访。因此,最终纳入了7562例首发CVE的CAD患者作为研究对象。通过三分位分类方法,根据Lp(a)血浆浓度将患者进一步分为三类(图3)。

图3: 研究对象分类流程图

研究结果

结果显示,在冠心病患者中,RCVE发生患者脂蛋白(a)水平较未再发者明显较高(20.58 mg/dl vs 14.95 mg/dl, P<0.001)。对应的脂蛋白(a)第一分位数水平(<8.88 mg/dl)、第二分位数水平(8.88~26.44 mg/dl)和第三分位数水平(≥26.45 mg/dl)患者,每1000人年再发心血管事件分别为12.9、19.0和20.6。而且进一步分析发现,处于第二分位数水平和第三分位数水平者,较第一分位数水平患者的累积无事件生存率更低(图4)。

图4: 基线脂蛋白(a)三分位数组校正后无事件累积生存率分析

多因素Cox回归分析显示,脂蛋白(a)与再发心血管事件风险独立相关(HR=2.01 ,95%CI:1.44~2.80, P<0.001)。此外,研究还发现,SMART危险评分模型纳入脂蛋白(a),预测心血管再发风险能力更强。据中国成人血脂异常防治指南,对于脂蛋白(a),正常人群中脂蛋白(a)通常以 30 mg/dl为切点,高于此水平者患冠心病的危险性明显增高。但这项研究发现,脂蛋白(a) 在第二分位数(重心值15 mg/dl)较之第一分位数(重心值5 mg/dl)即增加再发心血管事件风险(表1)。

表1: Lp(a)三分位数和Lp(a)每1-SD对复发性心血管事件的单因素和多因素Cox比例风险回归分析

讨论

在本研究中,由于样本量大且需要长期随访,研究人员与没有复发事件的患者相比,RCVE患者的Lp(a)水平更高。此外,Lp(a)升高(两个三分位数较高)与CAD患者发生RCVE的风险相关(心血管死亡,非致命性卒中和中风)。随后的敏感性分析进一步证明了这种关联。

RCVE发生或存在性别差异。根据性别进行的另一亚组分析表明,Lp(a)对RCVE的预测作用主要存在于男性中,这可能归因于受试者中的很大一部分(73.9%)是男性。可能需要对大量妇女进行进一步的研究,以进一步阐明Lp(a)与RCVE之间的具体联系。

RCVE发生或存在人种差异。据统计,Lp(a)与心血管风险之间的关系在约30 mg / dL的浓度下会发生变化。然而,在这项研究中,令人惊讶的是,与最低三分位数(5 mg / dL)的受试者相比,Lp(a)中三分位数(15 mg / dL)的患者也具有更高的RCVEs风险,这或许因种族差异所致。曾有研究显示,非西班牙裔白人、中国人和日本人脂蛋白(a) 较低,而西班牙裔、非裔更高。

他汀类药物或不是中国CAD患者最佳的RCVE预防药物。众所周知,他汀类药物可以改善CAD患者的临床预后。当前指南建议在已建立CAD的患者中使用他汀类药物,尤其是高强度他汀类药物。以往的研究也表明,强度较高的他汀类药物治疗优于较低强度的他汀类药物治疗(主要针对西方人群),且显示出更好的临床效果。然而,与西方人群相比,东亚人群的基线LDL-C水平较低,他汀类药物的应答性好,然而却使他汀类药物的副作用显著加大。此外,最近的一项研究显示,高强度他汀类药物疗法在中国人群中未显示出增强的临床疗效。

总而言之,本研究证实在二级预防治疗下,Lp(a)与冠心病患者的RCVE风险独立相关,或是最适合用于预防RCVE的靶点。

参考文献:

1. Liu, H.H.; Cao, Y.X.; Jin, J.L.; Zhang, H.W.; Hua, Q.; Li, Y.F.; Guo, Y.L.; Zhu, C.G.; Wu, N.Q.; Xu, R.X., et al. Predicting Cardiovascular Outcomes by Baseline Lipoprotein(a) Concentrations: A Large Cohort and Long‐Term Follow‐up Study on Real‐World Patients Receiving Percutaneous Coronary Intervention. Journal of the American Heart Association 2020, 9, e014581, doi:10.1161/JAHA.119.014581.

2. Liu, H.-H.; Cao, Y.-X.; Jin, J.-L.; Zhang, H.-W.; Hua, Q.; Li, Y.-F.; Guo, Y.-L.; Zhu, C.-G.; Wu, N.-Q.; Gao, Y., et al. Association of lipoprotein(a) levels with recurrent events in patients with coronary artery disease. Heart 2020, heartjnl-2020-316586, doi:10.1136/heartjnl-2020-316586.

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关键词:
脂蛋白,心血管复发事件,预测

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