重磅来袭!《Nature》最新发布“他汀类药物或是肠道菌群调节剂”

2020
05/13

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林怡婷(实习) / 健康界
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他汀类药物的使用会对肥胖个体的肠道菌群产生怎样的影响?此类药物是否有可能通过肠道菌群发挥疗效?

机体肠道内共生的细菌、真菌以及病毒统称为肠道菌群,肠道菌群的基因组被称为肠道微生物组。肠道菌群与机体处于互利共生的状态,肠道菌群可通过调节肠道局部免疫维持机体的免疫平衡,它还参与机体的免疫微环境的塑造。可以说,肠道菌群也是人体的一大器官。自从宏基因组学研究以来,肠道菌微生物的失调就认为与肥胖症的发生有关[1]。他汀类药物的作用机制是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,使血清胆固醇清除增加、水平降低。临床上主要用于降低胆固醇,治疗动脉粥样硬化,现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。近年来,研究发现他汀类药物具有多方面非降脂作用,其中包括抑制动脉粥样硬化与血栓形成,还具有缓解器官移植后的排异反应、抗肿瘤等多种作用。

他汀类药物最主要的功能,是其明显的调血脂作用,以降低LDL-C的作用最强。然而,现有用药指南中,考虑使用他汀类药物并未将肥胖相关因素纳入用药标准中。已有研究表明肠道菌群的变化与肥胖的发展息息相关。那么,他汀类药物的使用会对肥胖个体的肠道菌群产生怎样的影响?此类药物是否有可能通过肠道菌群发挥疗效?

《Nature》:他汀类药物治疗与肠道微生物群失调的低患病率相关

2020年5月6日,比利时鲁汶KU鲁汶雷加研究所,微生物与免疫学系分子细菌学实验室Jeroen Raes课题组,与法国巴黎索邦大学INSERM系统方法研究所(NutriOmics)Clément课题组合作,在《Nature》发表了一篇横断研究“Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis”(他汀类药物治疗与肠道微生物群失调的低患病率相关)的文章。研究发现,对于肥胖人群来说,他汀不仅可降低血低密度脂蛋白胆固醇和炎症标志物水平,还可调节肠道菌群的分布,表现为瘤胃球菌型(Rum)、拟杆菌1型(Bact1)、拟杆菌2型(Bact2)以及普氏菌型 (Prev)这4种菌群分布的差异[3]。

图1: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2269-x

研究方法

研究人员对来自3个不同国家(法国,丹麦和德国)的888位BMI指数介于18~73 kg.m-2之间的志愿者进行了分析。研究发现,尽管过往研究已经证实了肥胖个体的肠道菌群与瘦弱个体的肠道菌群不同,但这项最新研究使用16s rDNA微生物组测序分析,使研究人员对与肥胖症相关的微生物群变化有了更加全面的了解。

研究结果:人体肠道菌群中带有宿主炎症标志物

研究人员在782位未服用他汀类药物队列中,发现BMI指数与粪便稠度的变化有关,且肠道菌群中带有宿主炎症标志物(图2)。

图2: 未接受他汀类药物治疗BMIS队列的微生物组变化

为了研究BMI指数与肠道微生物组群落分布的潜在联系,作者在“属”水平上检测肠道菌群OUT分布差异。主要分析过往研究报道过的4种肠型(Enterotypes):瘤胃球菌型(Rum)、拟杆菌1型(Bact1)、拟杆菌2型(Bact2)以及普氏菌型 (Prev)。其中,相比于其他肠型,Bact2肠型(拟杆菌比例较高,粪球菌比例较低)的个体微生物载量和微生物组的基因丰富度更低。此外,Bact2肠型个体中具有产生丁酸盐功能的细菌和Akk菌等微生物的相对丰度较低,而与引起胃肠道炎症相关的细菌(如Eggerthella属)的相对丰度较高。BMI指数与Bac2肠型呈正相关。BMI指数越高的群体中,Bac2肠型的比例越高。这一发现在另一队列Flemish Gut Flora Project(FGFP)中得到验证。而且Bac2肠型个体的炎症反应标志物——高敏感度C-反应蛋白(hsCRP)的水平显著高于其他肠型。简而言之,研究人员认为Bact2与肥胖相关的炎症发生有关,同时还认为Bact2的上调可能意味着肠道菌群失调(图3)。

图3: 未接受他汀类药物治疗BMIS队列中,不同肠型特征和患病率变化

研究结果:他汀类药物可调节肠道菌群分布,从而影响相关疾病的患病率

研究人员进一步研究了他汀类药物治疗对肠道菌群的影响。结果显示,与未服用他汀类药物的个体不同,服用他汀类药物的个体Bact2肠型比例不再随着BMI的增加而显著增加 (n = 106, binomial logistic regression, relative risk = 1.03, P = 0.60),同时他们还注意到他汀类药物治疗的肥胖者脂质代谢明显改善。服用他汀类药物的个体中Bac2肠型的比例低于未使用他汀类药物的个体,在肥胖个体中这一趋势更为明显。作者还通过MetaCardis项目的心血管疾病队列和FGFP的数据验证了这一结论,发现在服用他汀类药物的个体中Bac2肠型比例较低。

最后,研究人员使用预测Bact2相关患病率的多元模型,将他汀类药物的摄入量、治疗结果(hsCRP水平)以及治疗的副作用(HbA1c浓度)纳入模型,发现他汀类药物对阻止菌群失调具有显著的累加作用。这表明他汀类药物的作用不仅对宿主炎症状态具有衰减作用。另一方面,他汀类药物调节肠道微生物组的分布也与宿主炎症水平密切相关(图4)。

图4: Bact2肠型相关患病率、肥胖、他汀类药物摄入之间的关联

研究结论

近年来,调节微生物群的策略一直围绕着益生菌和益生元引入,或促进益生菌的分布与生长。近期,科学家才主要到小分子药物对肠道菌群微生态的调节。本篇研究中,作者提出了两种他汀类药物-菌群-肥胖的机制模型。第一种,他汀类药物通过直接或间接调节菌群来抵消微生物对炎症和代谢性肥胖合并症的贡献。第二种是他汀类药物的抗炎作用可以减轻肠道中宿主与微生物的相互作用,使菌群向与炎症无关的肠型发展。

参考文献:

1. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027-1031, doi:10.1038/nature05414.

2. Karlsson, F.H.; Fåk, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Bäckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nature Communications 2012, 3, doi:10.1038/ncomms2266.

3. Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Belda, E.; Nielsen, T.; Aron-Wisnewsky, J.; Chakaroun, R.; Forslund, S.K.; Assmann, K.; Valles-Colomer, M.; Nguyen, T.T.D., et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature 2020, doi:10.1038/s41586-020-2269-x.

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关键词:
肠道菌群,他汀类药物,肥胖人群

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