Cell Metabolism:胆固醇通过稳定TAZ促进非酒精性脂肪肝炎,或可为NASH治疗干预提供新靶点

2020
05/13

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非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亚型,伴有肝脂肪变性、肝细胞损伤、炎症甚至可能会发生肝纤维化,NASH会逐渐发展为肝硬化。

BIoMan原创

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis, NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亚型,伴有肝脂肪变性、肝细胞损伤、炎症甚至可能会发生肝纤维化,NASH会逐渐发展为肝硬化。NASH与肥胖、血脂异常、Ⅱ型糖尿病等密切相关,且NASH患者更容易肥胖或者出现代谢紊乱。最近,国际专家组在顶级期刊Gastroenterology 发文声明:“代谢相关脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)”,这将会更好的理解该疾病及相关治疗方案研究。目前人们对于脂肪肝如何转变为纤维性NASH了解太少,从而使得治疗NASH手段匮乏。

NASH的组织学特征和流行病学信息

近日,发表在Cell Metabolism杂志上研究论文"Cholesterol Stabilizes TAZ in Hepatocytes to Promote Experimental Non-alcoholic Steatohepatitis"阐明了NASH中Cholesterol与TAZ的联系,为治疗纤维化NASH提供了新的靶点。

NASH正逐渐的发展成为肝病的主要病因,但目前对其病理机制的了解还不够深入,导致了治疗方案的缺乏。之前有研究表明,肝星状细胞HSCs的活化引起的肝纤维化与NASH的临床结果密切相关。而转录调控因子TAZ会导致HSC的激活,此外,TAZ在脂肪变性发展为NASH的过程中明显升高,TAZ表达增强会导致Ihh(Hepatocyte Indian hedgehog)的转录和分泌,进一步导致肝纤维化、炎症及细胞凋亡。在多种小鼠模型中,肝脏特异性敲除TAZ后可以阻止NASH的发生,还可以部分的逆转NASH及纤维化,因此,这可能是一个潜在治疗NASH的靶点。但是在NASH发展过程中,TAZ是如何增加的?之前有研究发现,TAZ和相关因子YAP最初受到Hippo激酶的磷酸化调节,那Hippo激酶又是如何被激活从而调控TAZ/YAP的呢?在人类NASH纤维化过程中,胆固醇含量会升高,但是目前还不清楚胆固醇是否以及如何促进NASH的。该研究发现,胆固醇通过调节sAC-PKA-IP3R-calcium-RhoA通路阻止了TAZ的降解,从而促进了NASH的发生,该研究为了解NASH中肝细胞胆固醇的作用提供了新的见解,阐明了诱导NASH的关键因子TAZ是如何增加的,为治疗纤维化NASH提供了新的靶点。

TZA与NASH中肝脏胆固醇及纤维化密切相关,随着饮食中胆固醇含量的增加(1.25%的胆固醇饮食才可增加TAZ),TAZ蛋白含量也逐渐增加。而胆固醇通过降低β-TrCP介导的TAZ的降解从而使得TAZ蛋白含量增加,促进NASH的发生。

NASH中肝细胞胆固醇-TAZ通路

该研究揭示了Cholesterol-TAZ通路在NASH和细胞胆固醇转运和信号转导过程中的作用,将NASH中胆固醇的升高与导致NASH的TAZ联系了起来,并阐明了具体机制,这为NASH的治疗提供了参考。此外,该研究还发现质膜胆固醇的转运所扮演的新角色,即调控cAMP、PKA和钙离子。

据估计,中国成人群体中15%有NAFLD。这些患者中,估计有20%将发生 NASH。目前尚无药物核准用于治疗NASH。

治疗NASH/NAFLD的靶标:


NASH drug Pipeline:

推荐疗法:UDCA、熊去氧胆酸、维生素E、吡格列酮、二甲双胍、GLP-1RA、ω3 脂肪酸、他汀类、OCA奥贝胆酸等。

参考资料:

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5847174/

2.https://doi.org/10.1001/jama.2020.2298

3.https://doi.org/10.1016/jNaNet.2020.03.010

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关键词:
胆固醇,TAZ

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