“神药”不神!NEJM:备受特朗普推崇的羟氯喹治疗新冠肺炎无效

2020
05/08

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前瞻网 
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周四发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一项新观察研究显示,备受美国总统唐纳德·特朗普推崇的抗疟药羟氯喹似乎并没有帮助罹患Covid-19的住院患者。

周四发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一项新观察研究显示,备受美国总统唐纳德·特朗普推崇的抗疟药羟氯喹似乎并没有帮助罹患Covid-19的住院患者。

这项研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,由纽约长老会医院和纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员进行。研究观察了急诊室1,376名连续出现新冠病毒症状的患者。

研究人员说,将近60%,即811名患者在48小时内服用了羟氯喹,结果发现他们的病情平均比那些没有服用这种药物的人更严重。他们说,研究结果没有发现这种药物有任何潜在的好处或坏处,还需要进行严格的随机临床试验。

此前,早期研究结果显示羟氯喹有好处,在26名患者在法国医院接受治疗,考虑到研究范围小,缺乏随机对照组,遗漏的6例分析,这种好处难以解释。一项针对Covid-19患者进行两剂氯喹试验的临床试验计划包括440名患者,但由于过量QTc延长并提示高死亡率导致81名患者入组后中止。其中高剂量组患者每天两次接受600毫克,共10天;低剂量组患者在第一天两次接受初始剂量450毫克后,每天接受450毫克,共4天)。

据报道,有两项来自中国的小型随机试验。其中一项研究将62例轻度疾病患者随机分为对照组(可以接受补充氧气,未指定的抗病毒药,抗生素和免疫球蛋白,有或没有糖皮质激素的患者)或实验组(也有患者接受)每天400毫克羟氯喹)。该报告尚未经过完全同行评审,但结果已发布至MedRxiv网站以征询公众意见。研究人员报告说,与对照组相比,实验组的平均临床恢复时间更快(发烧和咳嗽的缓解以及胸部X光片的改善)。在对照组中。四名患者(均在对照组中)进展为严重感染。

在上海,一项涉及30名患者的小型随机试验报告了每日服用400毫克羟氯喹持续5天的患者与仅接受“常规治疗”的对照组患者的结果。该试验表明,在第7天,羟氯喹治疗组86%的患者和对照组93%的患者的病毒喉部拭子检测结果呈阴性。本试验所有患者均接受雾化干扰素雾化吸入。

两周前,美国食品和药物管理局(FDA)警告消费者在医院或正规临床试验场所之外不要为治疗Covid-19使用氯喹或羟氯喹。

世卫组织说,它注意到有报告说,感染新冠病毒的病人出现了“严重的心律问题”,而这些病人接受了疟疾药物的治疗,该药通常与抗生素阿奇霉素(俗称Z-Pak)合用。

羟氯喹是一种非专利药,由法国制药公司赛诺菲(Sanofi)生产,品牌名为Plaquenil。它会产生严重的副作用,包括肌肉无力和心律失常。此前,巴西进行了一项小型研究,新冠病毒患者服用氯喹(羟氯喹的来源)后出现心律失常,包括在一些患者死亡后,出于安全原因停止了。

氯喹在1949年被FDA批准用于治疗疟疾。羟氯喹常被医生用来治疗类风湿性关节炎和狼疮。

周四发表的这项研究是将羟氯喹作为治疗新冠病毒的潜在疗法的几项研究之一。根据约翰霍普金斯大学的数据,新冠病毒已经在美国感染了120多万人。

《新英格兰医学杂志》上的这一新研究获得的样本来自于纽约长老会医院-哥伦比亚大学欧文医学中心所有入院的成年人,在2020年3月7日至4月8日住院期间的任何时间点对鼻咽或口咽拭子样本进行分析,结果显示SARS-CoV-2病毒检测结果呈阳性。后续工作一直持续到2020年4月25日。

建议的羟氯喹方案是第1天两次给药600毫克,然后每天给药400毫克,连续4天。阿奇霉素的剂量为第1天500毫克,然后每天250毫克,再与羟基氯喹联合使用4天是另一种建议的治疗方案。阿奇霉素的建议在2020年4月12日被取消,羟基氯喹的建议在2020年4月29日被取消。开出这两种药中的一种或两种的决定是由治疗小组根据每个病人的情况自行决定的。

接受sarilumab(一种抗炎药)的患者可以继续服用羟氯喹。在随机试验中接受瑞德西韦治疗的患者要么没有接受羟氯喹,要么已经完成了一个疗程。

这一新研究共纳入1376例患者。在22.5天的随访中位数中,346例患者(25.1%)发生了主要终点事件(166例患者未插管死亡,180例插管死亡)。截止到4月25日数据截止时,共有232例患者死亡(插管66例),1025例患者存活出院,119例患者仍住院(其中仅24例未插管)。

1376例患者中,811例(58.9%)接受羟氯喹治疗(中位治疗时间5天),565例(41.1%)未接受羟氯喹治疗。在服用羟氯喹的患者中,45.8%的患者在急诊室就诊,到研究随访开始的24小时内服用羟氯喹,85.9%的患者在急诊室就诊后48小时内服用羟基氯喹。

在纳入分析的1376例患者中,346例患者(25.1%)出现呼吸衰竭的主要终点:共插管180例,未插管死亡166例。在未经调整的粗略分析中,接受过羟氯喹的患者比未接受过羟氯喹的患者更有可能发生主要终点事件(危险比2.37;95%置信区间,1.84~3.02)。在根据倾向评分进行反概率加权的主多变量分析中,羟氯喹的使用与复合主终点之间没有显著的相关性(危险比,1.04;95%CI,0.82至1.32。阿奇霉素处理与复合终点之间也没有显著的相关性(危险比,1.03;95%CI,0.81-1.31)。

在主分析中,根据倾向评分,采用逆概率加权的多元回归模型,羟氯喹的使用与插管或死亡风险之间没有显著的相关性。此外还使用几种倾向评分方法进行了一系列分析。在多重敏感性分析中发现相似。这些分析结果的一致性令人放心。在分析中,调整了可能的混杂因素,包括年龄、种族和民族、体重指数、糖尿病、潜在的肾脏疾病、慢性肺部疾病、高血压、基线生命体征等。尽管进行了广泛的调整,仍有可能存在一些未测量的混杂因素。研究的其他局限性包括一些变量的数据缺失和电子健康记录中可能存在的不准确性,如缺乏吸烟记录和一些患者同时存在疾病。

最后,该医疗中心的临床指导已经更新,取消了对Covid-19患者使用羟氯喹治疗的建议。在分析中,使用羟氯喹与气管插管或死亡风险的显著升高或降低无关(危险比,1.04;95%CI,0.82-1.32)。考虑到观察设计和95%置信区间,本研究结果不应排除羟氯喹治疗的利与弊,但目前的结果不支持使用羟氯喹,还需要进行随机临床试验来验证其疗效。

与此同时,纽约州卫生部与奥尔巴尼大学合作,正在进行一项观察性研究,研究人员希望借此了解这种药物的潜在有效性。他们正在检查已出院或死亡的Covid-19患者的医疗记录,以了解医生开了什么药,以及哪些药可能有效。

奥尔巴尼大学公共卫生学院院长、与州政府合作的研究人员戴维·霍尔特格雷夫周四表示,这项研究还没有准备好发表,但已接近完成。

观察性研究不像随机对照试验那样被认为是结论性的,因为医生可以开出多种其他药物来治疗感染。然而,不太正式的过程可以产生更快的结果,并有助于一些治疗的批准过程。

目前还没有FDA批准的针对Covid-19的治疗方法,美国卫生官员说,疫苗最早需要12到18个月。

上周,FDA批准吉利德科学公司的抗病毒药物瑞德西韦用于Covid-19的紧急使用。此前,美国国家过敏和传染病研究所公布了一项研究结果,显示服用了瑞德西韦的Covid-19患者通常在11天后康复,比未服用该药的患者快4天。

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