Nature:肆虐全球的冠状病毒,你了解多少?

2020
05/08

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王煊 / 生物探索
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5月4日,《Nature》杂志发表了其撰稿人David Cyranoski对冠状病毒家族的全面介绍,为我们了解SARS-CoV-2及其病理学特征提供了参考。

随着新冠肺炎(COVID-19)大流行造成的死亡人数激增,科学家们正竭尽所能地发现新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的生物学特性。5月4日,《Nature》杂志发表了其撰稿人David Cyranoski对冠状病毒家族的全面介绍,为我们了解SARS-CoV-2及其病理学特征提供了参考。

doi:10.1038/d41586-020-01315-7

1912年,德国兽医发现一只腹部肿大的猫具有发烧的症状,这被认为是首次报道的冠状病毒导致动物衰弱的例子。1960年,英美研究人员在人体中分离出两种能引起普通感冒的冠状结构病毒,在患病动物中鉴定出的病毒也与之相似,具有相同的刚毛结构,表面散布着尖锐的蛋白质突起。由于这些病毒在电子显微镜下的形状类似于日冕,因此被命名为冠状病毒。

冠状病毒充满活力,狗冠状病毒可以伤害猫,而猫冠状病毒可以破坏猪的肠道。2003年严重急性呼吸道综合症(SARS)的爆发表明,冠状病毒也可以感染人并导致死亡。现在,由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行造成的死亡人数激增,科学家们发现,该病毒已经进化出一系列适应性变化,使其比人类迄今为止所遇到的其他冠状病毒更具致死性。与其近亲不同,SARS-CoV-2可以轻易攻击人体多个部位,肺和呼吸道是主要目标。

但是,关于这种病毒仍有许多未知,包括其确切的致死方式,致死性是否会演变得更强或更弱,以及它能否揭示冠状病毒家族下一次爆发的信息。

图片来源:Fabio Buonocore

冠状病毒家族史

在攻击人类的病毒中,冠状病毒体积较大,直径为125nm,含约3万个碱基,拥有RNA病毒中最大的基因组,比艾滋病毒和丙型肝炎的基因组大三倍以上,比流感的基因组大两倍。冠状病毒也是少数具有基因组校对机制的RNA病毒之一,该机制可以防止病毒积累可能削弱其致病性的突变,这或许可以解释为什么常用的抗病毒药物(通过诱导突变来削弱病毒)并不能抑制SARS-CoV-2。虽然冠状病毒的突变频率低于其他病毒,但其能将RNA片段与其他冠状病毒交换,发生较高频率的重组,而当两个远缘冠状病毒在同一细胞中发生重组时,会产生一种强大的病毒,它能感染新细胞并转移到其他物种。

病毒核酸重组通常发生在蝙蝠中,蝙蝠携带61种已知可感染人类的病毒。在引起普通感冒的四种病毒中,有两种(OC43和HKU1)来自啮齿动物,另外两种(229E和NL63)来自蝙蝠。导致严重疾病的三种病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2均来自蝙蝠。目前,SARS-CoV-2的起源仍未明确。研究人员曾发现,SARS-CoV-2与云南山洞中蝙蝠携带的一种病毒具有96%的同源性,而二者的受体结合域不同;穿山甲中也检测到一种冠状病毒,其受体结合域相似,但与SARS-CoV-2的同源性仅为90%。3月6日及4月21日发表的两篇论文发现,SARS-CoV-2谱系于140多年前从穿山甲冠状病毒中分离,随后在过去40-70年的某个时间,SARS-CoV-2的祖先与蝙蝠中冠状病毒分离,之后蝙蝠失去了其祖先中存在的有效受体结合结构域。这些结果表明,蝙蝠中冠状病毒的许多分支以及穿山甲中携带与SARS-CoV-2相同受体结合域的冠状病毒,可能仍具有引起大流行感染疾病的能力。

图片来源:M. F. Boni et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).

“杀手”们是如何工作的?

已知的人类冠状病毒可以感染许多细胞类型,但它们都主要引起呼吸道感染。引起普通感冒的四种病毒易侵袭上呼吸道,MERS-CoV和SARS-CoV则更易侵袭肺细胞。而SARS-CoV-2可以非常高效地完成这两项工作。这也意味着SARS-CoV-2可以将普通感冒冠状病毒的传播能力与MERS-CoV和SARS-CoV的致死率混合在一起。这是一种不幸且危险的冠状病毒株组合。

研究人员发现,在症状开始之前,SARS-CoV-2就能将病毒颗粒从喉咙中释放到唾液中,而SARS-CoV只有当症状全面爆发时才会释放传播。与SARS-CoV、MERS-CoV和动物冠状病毒类似,SARS-CoV-2感染会引发一种过度的免疫反应——细胞因子风暴,可导致多器官衰竭和死亡。这种病毒还会感染肠道、心脏、血液、精子、眼睛,可能还会感染大脑,损害肾脏、肝脏和脾脏,所有血液供应到达的器官或组织都可能被感染。但是目前尚不清楚这些组织损害是由病毒造成的,还是由细胞因子风暴造成的。

无论是感染呼吸道还是肺部,SARS-Cov-2都会利用其突刺蛋白破坏宿主细胞的保护膜。该蛋白的受体结合域与一种名为ACE2的受体结合,后者在全身各器官的动脉和静脉内膜上都有表达,但在肺泡和小肠内膜上的表达尤为密集。SARS-CoV和SARS-CoV-2都能与ACE2结合,但是SARS-CoV-2与ACE2结合的能力是SARS-CoV的10-20倍。除此之外,SARS-COV-2似乎可以利用宿主体内的弗林蛋白酶来裂解病毒突刺蛋白,这是真核生物中广泛参与前体蛋白切割的一种内切蛋白酶,能激活SARS-CoV-2突刺蛋白中影响病毒稳定性的位点。研究人员认为,该酶的参与或许可以解释为什么SARS-CoV-2如此擅长在细胞间转移以及在人类之间传播。杜兰大学的病毒学家Robert Garry估计,SARS-CoV-2侵入肺部的能力是SARS-CoV的100 - 1000倍。

图片来源:nature doi:10.1038/d41586-020-01315-7

SARS-CoV-2将何去何从?

一些研究人员希望,随着时间的推移,新冠病毒的致病性会随着其在人体内发生的一系列变异而减弱。按照这种逻辑,它将变得不那么致命,但也更易传播。但目前没有发现其有任何减弱的现象。

世界卫生组织SARS研究和流行病学部门负责人Klaus Stohr说:“如果新冠病毒可能会给人们提供部分保护的抗体,而这种病毒的校对机制意味着它不会很快变异,那么被感染过的人将会得到一定的保护。”

Stohr认为,SARS-CoV-2会像其他四种比较温和的人类冠状病毒一样持续传播,但其致死率会逐渐下降。1990年发表在《Epidemiol. Infect》上的一项研究结果也支持该观点:当人们感染引发普通感冒的冠状病毒229E时,他们的抗体水平将在两周后达到峰值,一年后略有上升,尽管这并没有阻止一年后的感染,但随后的感染几乎没有症状,病毒脱落的时间也更短。OC43冠状病毒也为这次大流行的走向提供了一个模型,它在1890年从老鼠转移到牛群,最后传染给了人类,并在当时导致了全球超过100万人死亡。如今OC43继续在广泛传播,这可能是由于持续接触该病毒使绝大多数人对其免疫。但目前还不清楚类似的情况是否会发生在SARS-CoV-2上。

参考资料:

[1] Profile of a killer: the complexbiology powering the coronavirus pandemic.

[2] Accelerated viral dynamics in batcell lines, with implications for zoonotic emergence.


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